Segurança e eficácia da terapia gênica rAAV.hCNGA3 em pacientes com acromatopsia ligada a CNGA3 (Colourbridge)

Título: Segurança e eficácia de uma injeção subretiniana bilateral única de rAAV.hCNGA3 em pacientes adultos e menores com acromatopsia ligada a CNGA3 investigado em um estudo randomizado, controlado por lista de espera e com observador mascarado

Fase: I/II

Indicação: acromatopsia ligada ao CNGA3

Objetivo: comprovar a segurança e eficácia de uma única injeção subretiniana bilateral de rAAV.hCNGA3 em pacientes adultos e menores com acromatopsia ligada a CNGA3.

Desenho do estudo: aberto, monocêntrico, randomizado, controlado por lista de espera, estudo com observador mascarado

População do estudo:

Critérios de inclusão (ambos os olhos)

• diagnóstico clínico de acromatopsia
• 6-12 anos de idade
• ≥ 18 anos de idade
• mutação confirmada em CNGA3
• BCVA ≥ 20/400
• uma espessura mínima da camada nuclear externa de 10µm a 3° de excentricidade (normal = 38±6µm)
• capacidade de entender e vontade de consentir com o protocolo do estudo
• sem infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar preservativos durante os primeiros 6 meses após o tratamento.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante os primeiros 6 meses após o tratamento.
• teste de gravidez negativo em mulheres com potencial para engravidar (uma mulher com dois anos de pós-menopausa ou cirurgicamente estéril não é considerada com potencial para engravidar)

Critério de exclusão

• • qualquer outra retinopatia devido a outras doenças, por ex. (mas não limitado a) hipertensão arterial, trauma ou doenças inflamatórias adquiridas (sorologia de uveíte), retinopatia do prematuro
• condições sistêmicas (por exemplo, doença cardíaca coronária, condições congênitas/genéticas, distúrbios autoimunes) que podem afetar a participação no estudo ou as medidas de resultados
• participação atual ou recente em outro estudo ou administração de agente biológico nos últimos três meses
• cirurgia ocular recente (6 meses), implantação intravítrea ou sub-retiniana de um dispositivo médico
• sensibilidade conhecida a qualquer composto usado no estudo
• contra-indicações para imunossupressão sistêmica
• sujeito/parceiro com potencial para engravidar que não deseja usar contracepção adequada por seis meses após a administração
• mulheres amamentando ou grávidas
• qualquer outra causa que, na opinião do investigador, torne os participantes em potencial inadequados para o estudo
• mutações em outro gene da acromatopsia
• contra-indicações em vista da cirurgia planejada (por exemplo, anemia Hb <8g/dl, coagulopatia grave, flutuações graves da pressão arterial), incluindo intolerância e contraindicações à anestesia geral
• opacidade ocular e catarata madura
• infecção ocular com vírus herpes simplex na história médica
• história de neoplasias oculares
• distúrbios da retina interna (por ex. descolamento de retina na história do paciente)
• glaucoma definido como lesão do nervo óptico
• oclusão vascular da retina
• história de diabetes mellitus mal controlada (HbA1c > 7%) tipo 1 ou tipo 2
• pacientes tratados com corticóides sistêmicos até 14 dias antes da inclusão
• doença sistêmica ou valores laboratoriais anormais clinicamente significativos >3 UNL em análise de sangue, incluindo funções renal e hepática na inclusão
• ausência de visão no outro olho contralateral
• contra-indicação à midríase farmacológica (p. história de glaucoma de bloqueio de ângulo)

Número de pacientes: 3 Estratos: Coorte A n = 4, ≥ 18 anos de idade e participação anterior na fase I/II, Coorte B n = 4, ≥ 18 anos, Coorte C n = 6, 6-12 anos de idade

Tratamento:

Cada coorte receberá uma única injeção subretiniana de 1x10e11 partículas do genoma do vetor de rAAV.hCNGA3 em cada olho em diferentes pontos de tempo. A coorte A, na qual o primeiro olho recebeu tratamento sob o protocolo versão 5.0, receberá apenas uma injeção no segundo olho.

Após a vitrectomia pars plana padrão de três portas 23G, uma solução salina balanceada será usada para induzir um descolamento primário localizado da retina de maneira controlada. A solução de vetor será aplicada usando agulhas de injeção sub-retiniana extensíveis 41G descartáveis ​​dentro de um corpo 23G padrão para encaixar no sistema de porta.

Ponto final primário:

Segurança do endpoint primário: Avaliação de segurança 12 meses após o tratamento, descritivamente Eficácia do endpoint primário: Sensibilidade ao contraste (Pelli Robson 3 m) 6 meses após o tratamento

Eficácia dos principais desfechos secundários 12 meses após o tratamento:

• Sensibilidade ao contraste (Pelli Robson 3 m)
• BCVA avaliada usando o protocolo de acuidade visual ETDRS
• Microperimetria (MAIA) (20°)
• Campimetria pupilar cromática
• Resultados relatados pelo paciente (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) A segurança como desfecho primário será avaliada por exame clínico de inflamação ocular (lâmpada de fenda, biomicroscopia de fundo de olho, fotografia de fundo de olho. A segurança sistêmica será avaliada por sinais vitais, testes de química clínica de rotina (incluindo CRP, ESR) e hemograma completo/diferencial. Os ensaios de imunopatologia incluirão ensaios imunossorventes ligados a enzimas específicas para anticorpos humorais contra a proteína do capsídeo rAAV8. A biodistribuição será monitorada por estudos de reação em cadeia da polimerase no genoma rAAV8 no sangue, urina, saliva e fluido lacrimal.

Métodos estatísticos:

Eficácia: A análise do endpoint primário (sensibilidade ao contraste após 6 meses) será feita usando uma comparação pré/pós para toda a amostra incluindo ambos os olhos para a coorte B e C (n=10) e apenas um olho para a coorte A (n =4) com correção GEE para a dependência do olho esquerdo e direito. No grupo de espera será utilizada a segunda fase (terapêutica). A dependência aparece para as coortes B e C, que contribuem com ambos os olhos, mas não para a coorte A, que contribui com apenas um olho para a análise de eficácia. O estudo é alimentado para esta análise. Usaremos o tipo específico de IEE (Independence Estimating Equations) que revela erros padrão corretos e uma estimativa robusta para os parâmetros do modelo.

Além disso, compararemos o grupo de intervenção vs. grupo de controle (grupo de espera) (n = 7 vs. 7), usando análise de covariância ajustada de linha de base e comparações entre sujeitos. Esta análise usará GEEs conforme descrito para a análise primária, incluindo ambos os olhos da coorte B e C e apenas o olho recém-tratado na coorte A. Esta análise será descritiva e fornecerá evidências para o planejamento de um estudo randomizado de Fase III.

A população de análise primária será o ITT, no qual serão incluídos apenas os pacientes com medições basais. Para pacientes que fornecem medições de linha de base em um olho, apenas este olho será incluído. A imputação múltipla será feita com a unidade de amostragem "olho" se apenas a linha de base, mas não os dados de acompanhamento estiverem disponíveis. Parâmetros descritivos serão fornecidos para a coorte completa (n=14) e para os sub-estratos (n=4, 4, 6 agrupados), além disso, análise de correlação descritiva para a comparação de medidas subjetivas e objetivas será feita.

Segurança (ITT): AEs e SAEs serão documentados usando listagens e tabulações de linha (o código MedDRA será aplicado). Serão fornecidas tabulações de frequência de certas classes de eventos, incluindo intervalos de confiança de 95% de dois lados.

O objetivo da análise (1) é obter evidências para uma estimativa do tamanho da amostra para um estudo de fase III com desenho semelhante, onde a análise (2) será confirmatória e alimentada de acordo com uma estimativa do tamanho da amostra.

Cronograma: do estudo em novembro de 2015, final do recrutamento em 04/2022, final do estudo em 04/2027, duração do estudo por paciente: um ano com quatro anos de acompanhamento.

O relatório final do estudo será preparado após a conclusão do período de acompanhamento de quatro anos (5 anos após o tratamento).