Безопасность и эффективность генной терапии rAAV.hCNGA3 у пациентов с CNGA3-сцепленной ахроматопсией (Colourbridge)

Название: Безопасность и эффективность билатеральной однократной субретинальной инъекции rAAV.hCNGA3 у взрослых и несовершеннолетних пациентов с CNGA3-связанной ахроматопсией, изученных в рандомизированном, контролируемом листе ожидания, исследовании с маской наблюдателя

Фаза: I/II

Показания: CNGA3-сцепленная ахроматопсия.

Цель: доказать безопасность и эффективность однократной билатеральной субретинальной инъекции rAAV.hCNGA3 у взрослых и несовершеннолетних пациентов с CNGA3-сцепленной ахроматопсией.

Дизайн исследования: открытое, моноцентровое, рандомизированное, контролируемое из листа ожидания, испытание в маске наблюдателя.

Исследуемая популяция:

Критерии включения (оба глаза)

• клиническая диагностика ахроматопсии
• 6-12 лет
• ≥ 18 лет
• подтвержденная мутация в CNGA3
• МКОЗ ≥ 20/400
• минимальная толщина внешнего ядерного слоя 10 мкм при эксцентриситете 3° (норма = 38 ± 6 мкм)
• способность понимать и готовность дать согласие на протокол исследования
• отсутствие заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов в течение первых 6 месяцев после лечения.
• Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции в течение первых 6 месяцев после лечения.
• отрицательный тест на беременность у женщин с детородным потенциалом (женщина, находящаяся в постменопаузе через два года или хирургически бесплодная, не считается детородной)

Критерий исключения

• • любая другая ретинопатия, вызванная другими заболеваниями, например. (но не ограничиваясь) артериальная гипертензия, травмы или приобретенные воспалительные заболевания (серология увеита), ретинопатия недоношенных
• системные состояния (например, ишемическая болезнь сердца, врожденные/генетические состояния, аутоиммунные заболевания), которые могут повлиять на участие в исследовании или показатели исхода
• текущее или недавнее участие в другом исследовании или введение биологического агента в течение последних трех месяцев
• недавняя (6 месяцев) операция на глазах, интравитреальная или субретинальная имплантация медицинского устройства
• известная чувствительность к любому соединению, используемому в исследовании
• противопоказания к системной иммуносупрессии
• субъект / партнер детородного возраста, не желающий использовать адекватную контрацепцию в течение шести месяцев после дозирования
• кормящие или беременные женщины
• любая другая причина, которая, по мнению исследователя, делает потенциальных испытуемых непригодными для исследования
• мутации в другом гене ахроматопсии
• противопоказания в связи с планируемой операцией (напр. анемия Hb<8 г/дл, тяжелая коагулопатия, выраженные колебания АД), включая непереносимость и противопоказания к общей анестезии
• помутнение глаза и зрелая катаракта
• глазная инфекция вирусом простого герпеса в анамнезе
• история злокачественных новообразований глаза
• нарушения внутренней сетчатки (например, отслойка сетчатки в анамнезе)
• глаукома определяется как поражение зрительного нерва
• окклюзия сосудов сетчатки
• история плохо контролируемого (HbA1c> 7%) сахарного диабета типа 1 или типа 2
• пациенты, получавшие системные кортикостероиды в течение 14 дней до включения
• системное заболевание или значимые с медицинской точки зрения аномальные лабораторные показатели >3 UNL в анализе крови, включая функцию почек и печени при включении
• отсутствие зрения на другом контралатеральном глазу
• противопоказания к фармакологическому мидриазу (например, история угловой блокады глаукомы)

Количество пациентов: 3 Слои: Когорта A n = 4, ≥ 18 лет и предыдущее участие в фазе I/II, Когорта B n = 4, ≥ 18 лет, Когорта C n = 6, 6-12 лет

Уход:

Каждая когорта получит одну субретинальную инъекцию 1x10e11 частиц векторного генома rAAV.hCNGA3 в каждый глаз в разные моменты времени. Когорта А, в которой первый глаз получил лечение в соответствии с протоколом версии 5.0, получит только одну инъекцию во второй глаз.

После стандартной трехпортовой витрэктомии 23G pars plana сбалансированный солевой раствор будет использоваться для индуцирования локализованной первичной отслойки сетчатки контролируемым образом. Векторный раствор будет применяться с использованием одноразовых выдвижных игл для субретинальных инъекций 41G в стандартном корпусе 23G, чтобы соответствовать системе портов.

Основная конечная точка:

Первичная конечная точка безопасности: оценка безопасности через 12 месяцев после лечения, описательно Первичная конечная точка эффективности: контрастная чувствительность (Pelli Robson 3 м) через 6 месяцев после лечения

Основные вторичные конечные точки эффективности через 12 месяцев после лечения:

• Контрастная чувствительность (Pelli Robson 3 м)
• BCVA оценивается с использованием протокола остроты зрения ETDRS.
• Микропериметрия (MAIA) (20°)
• Хроматическая кампиметрия зрачка
• Исходы, о которых сообщают пациенты (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) Безопасность в качестве основной конечной точки будет оцениваться путем клинического обследования глазного воспаления (щелевая лампа, биомикроскопия глазного дна, фотография глазного дна). Системная безопасность будет оцениваться по показателям жизнедеятельности, рутинным биохимическим исследованиям (включая СРБ, СОЭ) и полному/дифференциальному анализу крови. Рефераты по иммунопатологии будут включать специфические иммуноферментные анализы на гуморальные антитела против капсидного белка rAAV8. Биораспределение будет отслеживаться с помощью исследований полимеразной цепной реакции генома rAAV8 в крови, моче, слюне и слезной жидкости.

Статистические методы:

Эффективность: Анализ первичной конечной точки (контрастная чувствительность через 6 месяцев) будет проводиться с использованием сравнения до/после для всей выборки, включая оба глаза для когорты B и C (n = 10) и только один глаз для когорты A (n =4) с поправкой GEE на зависимость левого и правого глаза. В группе ожидания будет использоваться вторая (терапевтическая) фаза. Зависимость появляется для когорт B и C, которые вносят вклад в оба глаза, но не для когорты A, которая вносит вклад только в один глаз в анализ эффективности. Исследование приведено в действие для этого анализа. Мы будем использовать определенный тип IEE (уравнения для оценки независимости), который выявляет правильные стандартные ошибки и надежную оценку параметров модели.

Кроме того, мы сравним группу вмешательства с контрольной группой (группа ожидания) (n = 7 против 7), используя анализ ковариации с поправкой на исходный уровень и сравнения между субъектами. В этом анализе будут использоваться GEE, как описано для первичного анализа, включая оба глаза из когорты B и C и только новый глаз из когорты A. Этот анализ будет описательным и предоставит данные для планирования рандомизированного исследования фазы III.

Первичной популяцией для анализа будет ITT, в которую будут включены только пациенты с исходными измерениями. Для пациентов, предоставляющих базовые измерения на одном глазу, будет включен только этот глаз. Множественное вменение будет выполнено с единицей выборки «глаз», если доступны только базовые, но не последующие данные. Описательные параметры будут даны для полной когорты (n=14) и для субстратов (n=4, 4, 6 объединенных), дополнительно будет проведен описательный корреляционный анализ для сравнения субъективных и объективных измерений.

Безопасность (ITT): НЯ и СНЯ будут документированы с использованием линейных списков и таблиц (будет применяться код MedDRA). Будут даны таблицы частот определенных классов событий, включая двусторонние 95% доверительные интервалы.

Целью анализа (1) является получение данных для оценки размера выборки для исследования фазы III с аналогичным дизайном, где анализ (2) будет подтверждающим и основанным на оценке размера выборки.

График проведения: начало испытания ноябрь 2015 г., окончание набора 04/2022, окончание испытания 04/2027, продолжительность испытания на одного пациента: один год с последующим наблюдением в течение четырех лет.

Окончательный отчет об исследовании будет подготовлен после завершения четырехлетнего периода наблюдения (5 лет после лечения).