Bezpečnost a účinnost genové terapie rAAV.hCNGA3 u pacientů s achromatopsií vázanou na CNGA3 (Colourbridge)

Název: Bezpečnost a účinnost oboustranné jednotlivé subretinální injekce rAAV.hCNGA3 u dospělých a nezletilých pacientů s achromatopsií spojenou s CNGA3 zkoumaná v randomizované, čekací listině kontrolované, maskované studii

Fáze: I/II

Indikace: achromatopsie vázaná na CNGA3

Cíl: prokázat bezpečnost a účinnost jednorázové bilaterální subretinální injekce rAAV.hCNGA3 u dospělých a nezletilých pacientů s achromatopsie spojenou s CNGA3.

Design studie: otevřená, monocentrická, randomizovaná, kontrolovaná čekací listinou, maskovaná pozorovatelem

Studijní populace:

Kritéria zahrnutí (obě oči)

• klinická diagnóza achromatopsie
• 6-12 let věku
• ≥ 18 let
• potvrzená mutace v CNGA3
• BCVA ≥ 20/400
• minimální tloušťka vnější jaderné vrstvy 10 µm při 3° excentricitě (normální = 38±6 µm)
• schopnost porozumět a ochota souhlasit s protokolem studie
• žádná infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Muži musí souhlasit s používáním kondomů během prvních 6 měsíců po léčbě.
• Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během prvních 6 měsíců po léčbě.
• negativní těhotenský test u žen ve fertilním věku (žena, která je dva roky po menopauze nebo je chirurgicky sterilní, není považována za ženu ve fertilním věku)

Kritéria vyloučení

• • jakákoli jiná retinopatie způsobená jinými nemocemi, např. (ale nejen) arteriální hypertenze, trauma nebo získaná zánětlivá onemocnění (sérologie uveitidy), retinopatie nedonošených
• systémové stavy (např. ischemická choroba srdeční, vrozené/genetické stavy, autoimunitní poruchy), které mohou ovlivnit účast ve studii nebo výsledky měření
• současná nebo nedávná účast na jiné studii nebo podávání biologického činidla během posledních tří měsíců
• nedávné (6 měsíců) oční operace, intravitreální nebo subretinální implantace zdravotnického prostředku
• známá citlivost na jakoukoli sloučeninu použitou ve studii
• kontraindikace systémové imunosuprese
• subjekt/partner ve fertilním věku, který není ochoten používat vhodnou antikoncepci po dobu šesti měsíců po podání dávky
• kojící nebo těhotné ženy
• jakákoli jiná příčina, která podle názoru zkoušejícího činí potenciální subjekty nevhodnými pro studii
• mutace v jiném genu achromatopsie
• kontraindikace vzhledem k plánované operaci (např. anémie Hb<8g/dl, těžká koagulopatie, závažné kolísání krevního tlaku) včetně intolerance a kontraindikací k celkové anestezii
• oční zákal a zralý šedý zákal
• oční infekce virem herpes simplex v anamnéze
• anamnéza očních malignit
• poruchy vnitřní sítnice (např. odchlípení sítnice v anamnéze pacienta)
• glaukom definovaný jako poškození zrakového nervu
• okluze cévní sítnice
• anamnéza nedostatečně kontrolovaného (HbA1c > 7 %) diabetes mellitus typu 1 nebo typu 2
• pacientů léčených systémovými kortikoidy během 14 dnů před zařazením
• systémové onemocnění nebo lékařsky významné abnormální laboratorní hodnoty > 3 UNL v krevní analýze včetně renálních a jaterních funkcí při zařazení
• absence vidění na druhém kontralaterálním oku
• kontraindikace farmakologické mydriázy (např. anamnéza glaukomu s úhlovým blokem)

Počet pacientů: 3 Vrstvy: kohorta A n = 4, ≥ 18 let a předchozí účast ve fázi I/II, kohorta B n = 4, ≥ 18 let, kohorta C n= 6, 6-12 let

Léčba:

Každá kohorta dostane jednu subretinální injekci 1x10e11 částic vektorového genomu rAAV.hCNGA3 do každého oka v různých časových bodech. Kohorta A, ve které bylo první oko léčeno podle protokolu verze 5.0, dostane pouze jednu injekci do druhého oka.

Po standardní tříportové 23G pars plana vitrektomii bude vyvážený solný roztok použit k indukci lokalizovaného primárního odchlípení sítnice kontrolovaným způsobem. Vektorový roztok bude aplikován pomocí jednorázových 41G prodlužovacích subretinálních injekčních jehel ve standardním 23G těle, aby se vešly do systému portů.

Primární koncový bod:

Primární cílový ukazatel bezpečnost: Hodnocení bezpečnosti 12 měsíců po léčbě, popisně Primární cílový ukazatel účinnost: Kontrastní citlivost (Pelli Robson 3 m) 6 měsíců po léčbě

Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti 12 měsíců po léčbě:

• Kontrastní citlivost (Pelli Robson 3 m)
• BCVA hodnocena pomocí protokolu zrakové ostrosti ETDRS
• Mikroperimetrie (MAIA) (20°)
• Chromatická žákovská kampimetrie
• Výsledky hlášené pacientem (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) Bezpečnost jako primární cílový parametr bude hodnocena klinickým vyšetřením očního zánětu (štěrbinová lampa, biomikroskopie očního pozadí, fotografie očního pozadí. Systémová bezpečnost bude hodnocena pomocí vitálních funkcí, rutinního klinického chemického testování (včetně CRP, ESR) a plného/diferenciálního krevního obrazu. Imunopatologické eseje budou zahrnovat specifické enzymatické imunosorbentní testy pro humorální protilátky proti kapsidovému proteinu rAAV8. Biodistribuce bude sledována pomocí studií polymerázové řetězové reakce na genomu rAAV8 v krvi, moči, slinách a slzné tekutině.

Statistické metody:

Účinnost: Analýza primárního cílového parametru (kontrastní citlivost po 6 měsících) bude provedena pomocí před/po srovnání pro celý vzorek včetně obou očí pro kohortu B a C (n=10) a pouze jednoho oka pro kohortu A (n =4) s korekcí GEE pro závislost levého a pravého oka. Ve vyčkávací skupině bude použita druhá (terapeutická) fáze. Závislost se objevuje pro kohorty B a C, které přispívají oběma očima, ale nikoli pro kohortu A, která přispívá pouze jedním okem do analýzy účinnosti. Studie je určena pro tuto analýzu. Použijeme specifický typ IEE (Independence Estimating Equations), který odhalí správné standardní chyby a robustní odhad parametrů modelu.

Kromě toho porovnáme intervenční skupinu vs. kontrolní skupina (čekající skupina) (n=7 vs. 7) pomocí analýzy kovariance upravené na základě výchozích hodnot a srovnání mezi subjekty. Tato analýza bude používat GEE popsané pro primární analýzu zahrnující obě oči kohorty B a C a pouze nově léčené oko v kohortě A. Tato analýza bude popisná a poskytne důkazy pro plánování randomizované studie fáze III.

Primární analytickou populací bude ITT, do které budou zahrnuti pouze pacienti s výchozími měřeními. U pacientů poskytujících základní měření na jednom oku bude zahrnuto pouze toto oko. Vícenásobná imputace bude provedena pomocí vzorkovací jednotky „oko“, pokud jsou k dispozici pouze základní, ale nikoli následná data. Popisné parametry budou uvedeny pro celou kohortu (n=14) a pro dílčí vrstvy (n=4, 4, 6 sdružené), navíc bude provedena popisná korelační analýza pro srovnání subjektivních a objektivních měření.

Bezpečnost (ITT): AE a SAE budou dokumentovány pomocí řádkových výpisů a tabulek (bude použit kód MedDRA). Budou uvedeny četnostní tabulky určitých tříd událostí včetně oboustranných 95% intervalů spolehlivosti.

Cílem analýzy (1) je získat důkazy pro odhad velikosti vzorku pro studii fáze III s podobným designem, kde analýza (2) bude potvrzující a založená na odhadu velikosti vzorku.

Časový harmonogram: studie listopad 2015 konec náboru 04/2022, konec studie 04/2027, doba trvání studie na pacienta: jeden rok se čtyřletým sledováním.

Závěrečná zpráva o studii bude připravena po dokončení čtyřletého období sledování (5 let po léčbě).