Sicherheit und Wirksamkeit der rAAV.hCNGA3-Gentherapie bei Patienten mit CNGA3-assoziierter Achromatopsie (Colourbridge)

Titel: Sicherheit und Wirksamkeit einer bilateralen einzelnen subretinalen Injektion von rAAV.hCNGA3 bei erwachsenen und minderjährigen Patienten mit CNGA3-assoziierter Achromatopsie, untersucht in einer randomisierten, Wartelisten-kontrollierten, beobachtermaskierten Studie

Phase: I/II

Indikation: CNGA3-gekoppelte Achromatopsie

Ziel: Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit einer einzelnen bilateralen subretinalen Injektion von rAAV.hCNGA3 bei erwachsenen und minderjährigen Patienten mit CNGA3-assoziierter Achromatopsie.

Studiendesign: offene, monozentrische, randomisierte, wartelistenkontrollierte, beobachtermaskierte Studie

Studienpopulation:

Einschlusskriterien (beide Augen)

• klinische Diagnose einer Achromatopsie
• 6-12 Jahre alt
• ≥ 18 Jahre alt
• bestätigte Mutation in CNGA3
• BCVA ≥ 20/400
• eine minimale Dicke der äußeren Kernschicht von 10 µm bei 3° Exzentrizität (normal = 38±6 µm)
• Fähigkeit, das Studienprotokoll zu verstehen und Bereitschaft, dem Studienprotokoll zuzustimmen
• keine Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Männliche Patienten müssen der Verwendung von Kondomen während der ersten 6 Monate nach der Behandlung zustimmen.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der ersten 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (eine Frau, die zwei Jahre nach der Menopause oder chirurgisch steril ist, gilt nicht als gebärfähig)

Ausschlusskriterien

• • jede andere Retinopathie aufgrund anderer Krankheiten, z. (aber nicht beschränkt auf) arterielle Hypertonie, Trauma oder erworbene entzündliche Erkrankungen (Uveitis-Serologie), Retinopathie des Frühgeborenen
• systemische Erkrankungen (z. koronare Herzkrankheit, angeborene/genetische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen), die die Studienteilnahme oder Ergebnismessungen beeinflussen können
• aktuelle oder kürzliche Teilnahme an einer anderen Studie oder Verabreichung eines biologischen Wirkstoffs innerhalb der letzten drei Monate
• Kürzliche (6 Monate) Augenchirurgie, intravitreale oder subretinale Implantation eines medizinischen Geräts
• bekannte Empfindlichkeit gegenüber einer in der Studie verwendeten Verbindung
• Kontraindikationen für systemische Immunsuppression
• Proband/Partner im gebärfähigen Alter, der nicht bereit ist, sechs Monate nach der Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• stillende oder schwangere Frauen
• jede andere Ursache, die nach Meinung des Prüfarztes potenzielle Probanden für die Studie nicht geeignet macht
• Mutationen in einem anderen Achromatopsie-Gen
• Kontraindikationen im Hinblick auf die geplante Operation (z. Blutarmut Hb<8g/dl, schwere Koagulopathie, starke Blutdruckschwankungen) einschließlich Unverträglichkeit und Kontraindikationen für eine Vollnarkose
• Augentrübung und reifer Katarakt
• Augeninfektion mit Herpes-simplex-Virus in der Anamnese
• Geschichte der malignen Augen
• Erkrankungen der inneren Netzhaut (z. Netzhautablösung in der Krankengeschichte)
• Glaukom, definiert als Schädigung des Sehnervs
• vaskulärer Netzhautverschluss
• Vorgeschichte von schlecht eingestelltem (HbA1c > 7 %) Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme mit systemischen Kortikoiden behandelt wurden
• systemische Erkrankung oder medizinisch signifikante abnormale Laborwerte > 3 UNL in der Blutanalyse, einschließlich Nieren- und Leberfunktion bei Einschluss
• fehlendes Sehen auf dem anderen kontralateralen Auge
• Kontraindikation für pharmakologische Mydriasis (z. Geschichte des Winkelblockglaukoms)

Patientenzahl: 3 Schichten: Kohorte A n = 4, ≥ 18 Jahre und vorherige Teilnahme an Phase I/II, Kohorte B n = 4, ≥ 18 Jahre, Kohorte C n = 6, 6–12 Jahre

Behandlung:

Jede Kohorte erhält zu unterschiedlichen Zeitpunkten eine einzelne subretinale Injektion von 1x10e11-Vektorgenompartikeln von rAAV.hCNGA3 in jedes Auge. Kohorte A, in der das erste Auge eine Behandlung gemäß Protokollversion 5.0 erhalten hat, erhält nur eine Injektion in das zweite Auge.

Nach einer Standard-3-Port-23G-Pars-plana-Vitrektomie wird eine ausgewogene Salzlösung verwendet, um eine lokalisierte primäre Netzhautablösung auf kontrollierte Weise zu induzieren. Die Vektorlösung wird mit ausziehbaren subretinalen Einweg-Injektionsnadeln mit 41 G in einem standardmäßigen 23 G-Körper appliziert, um in das Portsystem zu passen.

Primärer Endpunkt:

Primärer Endpunkt Sicherheit: Sicherheitsbewertung 12 Monate nach Behandlung, deskriptiv Primärer Endpunkt Wirksamkeit: Kontrastempfindlichkeit (Pelli Robson 3 m) 6 Monate nach Behandlung

Wichtigste sekundäre Endpunkte Wirksamkeit 12 Monate nach der Behandlung:

• Kontrastempfindlichkeit (Pelli Robson 3 m)
• BCVA bewertet mit dem ETDRS-Visual-Acuity-Protokoll
• Mikroperimetrie (MAIA) (20°)
• Chromatische Pupillencampimetrie
• Von Patienten berichtete Ergebnisse (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) Die Sicherheit als primärer Endpunkt wird durch eine klinische Untersuchung der Augenentzündung (Spaltlampe, Augenhintergrund-Biomikroskopie, Augenhintergrundfotografie) bewertet. Die systemische Sicherheit wird anhand von Vitalfunktionen, klinisch-chemischen Routinetests (einschließlich CRP, ESR) und Voll-/Differenzialblutbild beurteilt. Die immunpathologischen Essays umfassen spezifische enzymgebundene Immunosorbent-Assays für humorale Antikörper gegen das rAAV8-Kapsidprotein. Die Bioverteilung wird durch Polymerase-Kettenreaktionsstudien am rAAV8-Genom in Blut, Urin, Speichel und Tränenflüssigkeit überwacht.

Statistische Methoden:

Wirksamkeit: Die Analyse des primären Endpunkts (Kontrastempfindlichkeit nach 6 Monaten) erfolgt anhand eines Prä-/Post-Vergleichs für die gesamte Stichprobe, einschließlich beider Augen für Kohorte B und C (n=10) und nur eines Auges für Kohorte A (n =4) mit GEE-Korrektur für die Abhängigkeit von linkem und rechtem Auge. In der Wartegruppe wird die zweite (therapeutische) Phase genutzt. Die Abhängigkeit erscheint für die Kohorten B und C, die beide Augen beitragen, aber nicht für die Kohorte A, die nur ein Auge in die Wirksamkeitsanalyse einbezieht. Die Studie wird für diese Analyse betrieben. Wir werden den spezifischen Typ von IEE (Independence Estimating Equations) verwenden, der korrekte Standardfehler und eine robuste Schätzung für Modellparameter aufzeigt.

Darüber hinaus werden wir die Interventionsgruppe mit der Kontrollgruppe (Wartegruppe) (n = 7 vs. 7) vergleichen, indem wir eine grundlinienbereinigte Kovarianzanalyse und Vergleiche zwischen den Probanden verwenden. Diese Analyse verwendet GEEs wie für die Primäranalyse beschrieben, einschließlich beider Augen der Kohorte B und C und nur des neu behandelten Auges in Kohorte A. Diese Analyse wird beschreibend sein und Beweise für die Planung einer randomisierten Phase-III-Studie liefern.

Die primäre Analysepopulation ist die ITT, in die nur Patienten mit Baseline-Messungen eingeschlossen werden. Bei Patienten, die Baseline-Messungen an einem Auge bereitstellen, wird nur dieses Auge eingeschlossen. Eine Mehrfachimputation wird mit der Stichprobeneinheit „Auge“ durchgeführt, wenn nur Baseline-, aber keine Follow-up-Daten verfügbar sind. Deskriptive Parameter werden für die Gesamtkohorte (n=14) und für die Substrata (n=4, 4, 6 gepoolt) angegeben, zusätzlich werden deskriptive Korrelationsanalysen zum Vergleich von subjektiven und objektiven Messwerten durchgeführt.

Sicherheit (ITT): UEs und SUEs werden anhand von Zeilenauflistungen und Tabellen dokumentiert (MedDRA-Code wird angewendet). Es werden Häufigkeitstabellen bestimmter Ereignisklassen einschließlich zweiseitiger 95%-Konfidenzintervalle angegeben.

Das Ziel von Analyse (1) ist es, Beweise für eine Schätzung des Stichprobenumfangs für eine Phase-III-Studie mit ähnlichem Design zu gewinnen, wobei Analyse (2) bestätigend ist und sich auf eine Schätzung des Stichprobenumfangs stützt.

Zeitplan: Studienende November 2015, Rekrutierungsende 04/2022, Studienende 04/2027, Studiendauer pro Patient: ein Jahr mit vier Jahren Nachbeobachtung.

Der abschließende Studienbericht wird nach Abschluss der vierjährigen Nachbeobachtungszeit (5 Jahre nach Behandlung) erstellt.