Sikkerhed og effekt af rAAV.hCNGA3 genterapi hos patienter med CNGA3-forbundet achromatopsia (Colourbridge)

Titel: Sikkerhed og effekt af en bilateral enkelt subretinal injektion af rAAV.hCNGA3 hos voksne og mindreårige patienter med CNGA3-koblet achromatopsia undersøgt i et randomiseret, ventelistekontrolleret, observatørmaskeret forsøg

Fase: I/II

Indikation: CNGA3-forbundet achromatopsia

Formål: at bevise sikkerheden og effektiviteten af ​​en enkelt bilateral subretinal injektion af rAAV.hCNGA3 hos voksne og mindreårige patienter med CNGA3-forbundet achromatopsia.

Undersøgelsesdesign: åbent, monocenter, randomiseret, ventelistekontrolleret, observatørmaskeret forsøg

Undersøgelsespopulation:

Inklusionskriterier (begge øjne)

• klinisk diagnose af achromatopsi
• 6-12 år
• ≥ 18 år
• bekræftet mutation i CNGA3
• BCVA ≥ 20/400
• en minimal ydre nuklear lagtykkelse på 10µm ved 3° excentricitet (normal = 38±6µm)
• evne til at forstå og vilje til at give samtykke til studieprotokollen
• ingen infektion med humant immundefektvirus (HIV)
• Mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom i løbet af de første 6 måneder efter behandlingen.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode i løbet af de første 6 måneder efter behandlingen.
• negativ graviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder (en kvinde, der er to år efter overgangsalderen eller kirurgisk steril, anses ikke for at være i den fødedygtige alder)

Eksklusionskriterier

• • enhver anden retinopati på grund af andre sygdomme, f.eks. (men ikke begrænset til) arteriel hypertension, traumer eller erhvervede inflammatoriske sygdomme (uveitis serologi), retinopati hos præmature
• systemiske tilstande (f. koronar hjertesygdom, medfødte/genetiske tilstande, autoimmune lidelser), som kan påvirke studiedeltagelse eller resultatmål
• nuværende eller nylig deltagelse i anden undersøgelse eller administration af biologisk agens inden for de sidste tre måneder
• nylig (6 måneder) øjenkirurgi, intravitreal eller subretinal implantation af et medicinsk udstyr
• kendt følsomhed over for enhver forbindelse anvendt i undersøgelsen
• kontraindikationer for systemisk immunsuppression
• forsøgsperson/partner i den fødedygtige alder uvillig til at bruge tilstrækkelig prævention i seks måneder efter dosering
• ammende eller gravide kvindelige kvinder
• enhver anden årsag, der efter investigators mening gør potentielle forsøgspersoner uegnede til undersøgelsen
• mutationer i et andet achromatopsi-gen
• kontraindikationer i lyset af den planlagte operation (f. anæmi Hb<8g/dl, svær koagulopati, alvorlige blodtryksudsving) inklusive intolerance og kontraindikationer til generel anæstesi
• okulær opacitet og moden grå stær
• øjeninfektion med herpes simplex-virus i sygehistorien
• historie med maligne øjensygdomme
• lidelser i den indre nethinde (f. nethindeløsning i patientens historie)
• glaukom defineret som beskadigelse af synsnerven
• vaskulær retinal okklusion
• anamnese med dårligt kontrolleret (HbA1c > 7%) Diabetes mellitus type 1 eller type 2
• patienter behandlet med systemiske kortikoider inden for 14 dage før inklusion
• systemisk sygdom eller medicinsk signifikant unormale laboratorieværdier >3 UNL i blodanalyse inklusive nyre- og leverfunktioner ved inklusion
• fravær af syn på det andet kontralaterale øje
• kontraindikation for farmakologisk mydriasis (f. historie med vinkelblokglaukom)

Patientnummer: 3 Strata: Kohorte A n = 4, ≥ 18 år og tidligere deltagelse i fase I/II, Kohorte B n = 4, ≥ 18 år, Kohorte C n= 6, 6-12 år

Behandling:

Hver kohorte vil modtage en enkelt subretinal injektion af 1x10e11 vektorgenompartikler af rAAV.hCNGA3 i hvert øje på forskellige tidspunkter. Kohorte A, hvor det første øje har modtaget behandling i henhold til protokolversion 5.0, får kun én injektion i det andet øje.

Efter standard tre-ports 23G pars plana vitrektomi, vil balanceret saltopløsning blive brugt til at inducere en lokaliseret primær nethindeløsning på en kontrolleret måde. Vektoropløsning vil blive påført ved hjælp af engangs 41G forlængelige subretinale injektionsnåle i en standard 23G krop for at passe til portsystemet.

Primært slutpunkt:

Primært effektmål: Sikkerhedsvurdering 12 måneder efter behandling, beskrivende Primært effektmål: Kontrastfølsomhed (Pelli Robson 3 m) 6 måneder efter behandling

Nøgle sekundære endepunkters effekt 12 måneder efter behandling:

• Kontrastfølsomhed (Pelli Robson 3 m)
• BCVA vurderet ved hjælp af ETDRS synsstyrkeprotokollen
• Mikroperimetri (MAIA) (20°)
• Kromatisk elevkampimetri
• Patientrapporterede resultater (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) Sikkerhed som det primære endepunkt vil blive vurderet ved klinisk undersøgelse af okulær inflammation (spaltelampe, fundusbiomikroskopi, fundusfotografering. Systemisk sikkerhed vil blive vurderet ved hjælp af vitale tegn, rutinemæssig klinisk kemitest (inklusive CRP, ESR) og fuld/differentiel blodtælling. Immunopatologiske essays vil omfatte specifikke enzym-forbundne immunosorbent assays for humorale antistoffer mod rAAV8 capsidprotein. Biodistribution vil blive overvåget af polymerasekædereaktionsundersøgelser på rAAV8-genomet i blod, urin, spyt og tårevæske.

Statistiske metoder:

Effektivitet: Analysen af ​​det primære endepunkt (kontrastfølsomhed efter 6 måneder) vil blive udført ved hjælp af en før/efter sammenligning for hele prøven inklusive begge øjne for kohorte B og C (n=10) og kun et øje for kohorte A (n) =4) med GEE-korrektion for afhængigheden af ​​venstre og højre øje. I ventegruppen vil den anden (terapeutiske) fase blive brugt. Afhængigheden vises for kohorte B og C, som bidrager med begge øjne, men ikke for kohorte A, som kun bidrager med det ene øje til effektivitetsanalysen. Undersøgelsen er drevet til denne analyse. Vi vil bruge den specifikke type IEE (Independence Estimating Equations), som afslører korrekte standardfejl og et robust estimat for modelparametre.

Derudover vil vi sammenligne interventionsgruppen vs. kontrolgruppen (ventegruppen) (n=7 vs. 7), ved hjælp af baseline justeret analyse af kovarians og mellem sammenligninger mellem emner. Denne analyse vil bruge GEE'er som beskrevet for den primære analyse, herunder begge øjne i kohorte B og C og kun det nybehandlede øje i kohorte A. Denne analyse vil være beskrivende og give bevis for planlægningen af ​​et randomiseret fase III-forsøg.

Den primære analysepopulation vil være ITT, hvor kun patienter med baseline målinger vil blive inkluderet. For patienter, der giver baseline-målinger på det ene øje, vil kun dette øje blive inkluderet. Multiple imputation vil blive udført med prøvetagningsenhedens "øje", hvis kun baseline, men ikke opfølgningsdata er tilgængelige. Beskrivende parametre vil blive givet for den fulde kohorte (n=14) og for sub-strata (n=4, 4, 6 poolet), derudover vil der blive udført korrelationsanalyse beskrivende til sammenligning af subjektive og objektive målinger.

Sikkerhed (ITT): AE'er og SAE'er vil blive dokumenteret ved hjælp af linjelister og tabuleringer (MedDRA-kode vil blive anvendt). Frekvenstabeller for visse klasser af hændelser vil blive givet inklusive tosidede 95 % konfidensintervaller.

Formålet med analyse (1) er at opnå evidens for en prøvestørrelsesestimation til et fase III-forsøg med lignende design, hvor analyse (2) vil være bekræftende og drives i henhold til en prøvestørrelsesestimering.

Tidsplan: af forsøg november 2015 afslutning af rekruttering 04/2022, afslutning af forsøg 04/2027, varighed af forsøg pr. patient: et år med fire års opfølgning.

Den endelige undersøgelsesrapport vil blive udarbejdet efter afslutningen af ​​den fireårige opfølgningsperiode (5 år efter behandling).