Innocuité et efficacité de la thérapie génique rAAV.hCNGA3 chez les patients atteints d'achromatopsie liée au CNGA3 (Colourbridge)

Titre : Innocuité et efficacité d'une injection sous-rétinienne unique bilatérale de rAAV.hCNGA3 chez des patients adultes et mineurs atteints d'achromatopsie liée au CNGA3, étudiée dans un essai randomisé, contrôlé par liste d'attente et masqué par un observateur

Phase : I/II

Indication : achromatopsie liée au CNGA3

Objectif : prouver l'innocuité et l'efficacité d'une seule injection sous-rétinienne bilatérale de rAAV.hCNGA3 chez des patients adultes et mineurs atteints d'achromatopsie liée à CNGA3.

Conception de l'étude : essai ouvert, monocentrique, randomisé, contrôlé par liste d'attente et masqué par un observateur

Population étudiée :

Critères d'inclusion (les deux yeux)

• diagnostic clinique de l'achromatopsie
• 6-12 ans
• ≥ 18 ans
• mutation confirmée dans CNGA3
• MAVC ≥ 20/400
• une épaisseur minimale de couche nucléaire externe de 10µm à 3° d'excentricité (normale = 38±6µm)
• capacité à comprendre et volonté de consentir au protocole d'étude
• pas d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant les 6 premiers mois suivant le traitement.
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant les 6 premiers mois suivant le traitement.
• test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer (une femme ménopausée depuis deux ans ou stérile chirurgicalement n'est pas considérée comme en âge de procréer)

Critère d'exclusion

• • toute autre rétinopathie due à d'autres maladies, par ex. (liste non exhaustive) hypertension artérielle, traumatisme ou maladies inflammatoires acquises (sérologie uvéite), rétinopathie du prématuré
• conditions systémiques (par ex. maladie coronarienne, maladies congénitales/génétiques, troubles auto-immuns) pouvant affecter la participation à l'étude ou les mesures des résultats
• participation actuelle ou récente à une autre étude ou administration d'un agent biologique au cours des trois derniers mois
• chirurgie oculaire récente (6 mois), implantation intravitréenne ou sous-rétinienne d'un dispositif médical
• sensibilité connue à tout composé utilisé dans l'étude
• contre-indications à l'immunosuppression systémique
• sujet/partenaire en âge de procréer refusant d'utiliser une contraception adéquate pendant six mois après l'administration
• femmes enceintes ou allaitantes
• toute autre cause qui, de l'avis de l'investigateur, rend les sujets potentiels inadaptés à l'étude
• mutations dans un autre gène d'achromatopsie
• contre-indications en vue de la chirurgie prévue (par ex. anémie Hb<8g/dl, coagulopathie sévère, fluctuations sévères de la pression artérielle) y compris intolérance et contre-indications à l'anesthésie générale
• opacité oculaire et cataracte mature
• infection oculaire par le virus de l'herpès simplex dans les antécédents médicaux
• antécédents de malignités oculaires
• troubles de la rétine interne (par ex. décollement de la rétine dans l'histoire du patient)
• glaucome défini comme une lésion du nerf optique
• occlusion rétinienne vasculaire
• antécédents de diabète sucré de type 1 ou de type 2 mal contrôlé (HbA1c > 7 %)
• patients traités par corticoïdes systémiques dans les 14 jours précédant l'inclusion
• maladie systémique ou valeurs de laboratoire anormales médicalement significatives> 3 UNL dans l'analyse sanguine, y compris les fonctions rénale et hépatique à l'inclusion
• absence de vision de l'autre œil controlatéral
• contre-indication à la mydriase pharmacologique (par ex. antécédent de glaucome à bloc d'angle)

Nombre de patients : 3 Strates : Cohorte A n = 4, ≥ 18 ans et participation antérieure à la phase I/II, Cohorte B n = 4, ≥ 18 ans, Cohorte C n = 6, 6-12 ans

Traitement:

Chaque cohorte recevra une seule injection sous-rétinienne de particules de génome vecteur 1x10e11 de rAAV.hCNGA3 dans chaque œil à différents moments. La cohorte A, dont le premier œil a reçu un traitement selon la version 5.0 du protocole, ne recevra qu'une seule injection dans le deuxième œil.

Après une vitrectomie pars plana standard à trois orifices 23G, une solution saline équilibrée sera utilisée pour induire un décollement primaire localisé de la rétine de manière contrôlée. La solution vectorielle sera appliquée à l'aide d'aiguilles d'injection sous-rétiniennes extensibles jetables 41G dans un corps standard 23G pour s'adapter au système de port.

Critère principal :

Innocuité du critère principal : évaluation de l'innocuité 12 mois après le traitement, de manière descriptive Efficacité du critère principal : sensibilité au contraste (Pelli Robson 3 m) 6 mois après le traitement

Efficacité des critères secondaires clés 12 mois après le traitement :

• Sensibilité au contraste (Pelli Robson 3 m)
• MAVC évaluée à l'aide du protocole d'acuité visuelle ETDRS
• Micropérimétrie (MAIA) (20°)
• Campimétrie pupillaire chromatique
• Résultats rapportés par les patients (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) L'innocuité en tant que critère d'évaluation principal sera évaluée par un examen clinique de l'inflammation oculaire (lampe à fente, biomicroscopie du fond d'œil, photographie du fond d'œil. La sécurité systémique sera évaluée par des signes vitaux, des tests de chimie clinique de routine (y compris CRP, ESR) et des numérations globulaires complètes / différentielles. Les essais d'immunopathologie comprendront des dosages immuno-enzymatiques spécifiques pour les anticorps humoraux contre la protéine de capside rAAV8. La biodistribution sera surveillée par des études de réaction en chaîne par polymérase sur le génome rAAV8 dans le sang, l'urine, la salive et le liquide lacrymal.

Méthodes statistiques:

Efficacité : L'analyse du critère principal (sensibilité au contraste après 6 mois) se fera à l'aide d'une comparaison pré/post pour l'ensemble de l'échantillon comprenant les deux yeux pour la cohorte B et C (n=10) et un seul œil pour la cohorte A (n =4) avec correction GEE pour la dépendance de l'œil gauche et droit. Dans le groupe d'attente, la deuxième phase (thérapeutique) sera utilisée. La dépendance apparaît pour les cohortes B et C qui contribuent les deux yeux mais pas pour la cohorte A qui ne contribue qu'un œil à l'analyse d'efficacité. L'étude est alimentée pour cette analyse. Nous utiliserons le type spécifique d'IEE (Independence Estimating Equations) qui révèle des erreurs standard correctes et une estimation robuste des paramètres du modèle.

De plus, nous comparerons le groupe d'intervention au groupe témoin (groupe d'attente) (n = 7 contre 7), en utilisant une analyse de covariance ajustée au départ et des comparaisons entre sujets. Cette analyse utilisera les GEE comme décrit pour l'analyse principale, y compris les deux yeux des cohortes B et C et uniquement l'œil nouvellement traité de la cohorte A. Cette analyse sera descriptive et fournira des preuves pour la planification d'un essai randomisé de phase III.

La population d'analyse primaire sera l'ITT dans laquelle seuls les patients avec des mesures de base seront inclus. Pour les patients fournissant des mesures de base dans un œil, seul cet œil sera inclus. L'imputation multiple sera effectuée avec l'unité d'échantillonnage « œil » si seules les données de base, mais pas les données de suivi, sont disponibles. Des paramètres descriptifs seront donnés pour la cohorte complète (n = 14) et pour les sous-strates (n = 4, 4, 6 regroupés), en outre, une analyse de corrélation descriptive pour la comparaison des mesures subjectives et objectives sera effectuée.

Sécurité (ITT) : les EI et les SAE seront documentés à l'aide de listes de lignes et de tableaux (le code MedDRA sera appliqué). Des tabulations de fréquence de certaines classes d'événements seront fournies, y compris des intervalles de confiance bilatéraux à 95 %.

L'objectif de l'analyse (1) est d'obtenir des preuves pour une estimation de la taille de l'échantillon pour un essai de phase III avec une conception similaire, où l'analyse (2) sera confirmatoire et alimentée en fonction d'une estimation de la taille de l'échantillon.

Calendrier : de l'essai novembre 2015 fin du recrutement 04/2022, fin de l'essai 04/2027, durée de l'essai par patient : un an avec quatre ans de suivi.

Le rapport d'étude final sera préparé après la fin de la période de suivi de quatre ans (5 ans après le traitement).