Veiligheid en werkzaamheid van rAAV.hCNGA3-gentherapie bij patiënten met CNGA3-gekoppelde achromatopsie (Colourbridge)

Titel: Veiligheid en werkzaamheid van een bilaterale enkele subretinale injectie van rAAV.hCNGA3 bij volwassen en minderjarige patiënten met CNGA3-gekoppelde achromatopsie, onderzocht in een gerandomiseerde, wachtlijstgecontroleerde, waarnemer-gemaskeerde studie

Fase: I/II

Indicatie: CNGA3-gekoppelde achromatopsie

Doel: de veiligheid en werkzaamheid aantonen van een enkele bilaterale subretinale injectie van rAAV.hCNGA3 bij volwassen en minderjarige patiënten met CNGA3-gekoppelde achromatopsie.

Onderzoeksopzet: open, monocenter, gerandomiseerde, wachtlijstgecontroleerde, door een waarnemer gemaskeerde studie

Studiepopulatie:

Inclusiecriteria (beide ogen)

• klinische diagnose van achromatopsie
• 6-12 jaar oud
• ≥ 18 jaar
• bevestigde mutatie in CNGA3
• BCVA ≥ 20/400
• een minimale dikte van de buitenste kernlaag van 10 µm bij een excentriciteit van 3° (normaal = 38 ± 6 µm)
• vermogen om te begrijpen en bereidheid om in te stemmen met het onderzoeksprotocol
• geen infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
• Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms gedurende de eerste 6 maanden na de behandeling.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om gedurende de eerste 6 maanden na de behandeling een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
• negatieve zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden (een vrouw die twee jaar na de menopauze is of chirurgisch onvruchtbaar is, wordt niet beschouwd als een vrouw die zwanger kan worden)

Uitsluitingscriteria

• • elke andere retinopathie als gevolg van andere ziekten, b.v. (maar niet beperkt tot) arteriële hypertensie, trauma of verworven ontstekingsziekten (uveïtis serologie), retinopathie van de premature
• systemische aandoeningen (bijv. coronaire hartziekten, aangeboren/genetische aandoeningen, auto-immuunziekten) die van invloed kunnen zijn op deelname aan het onderzoek of de uitkomstmaten
• huidige of recente deelname aan een andere studie of toediening van een biologisch middel in de afgelopen drie maanden
• recente (6 maanden) oogchirurgie, intravitreale of subretinale implantatie van een medisch hulpmiddel
• bekende gevoeligheid voor een stof die in het onderzoek is gebruikt
• contra-indicaties voor systemische immunosuppressie
• proefpersoon/partner in de vruchtbare leeftijd die gedurende zes maanden na toediening geen adequate anticonceptie wil gebruiken
• zogende of zwangere vrouwelijke proefpersonen
• elke andere oorzaak die, naar de mening van de onderzoeker, potentiële proefpersonen niet geschikt maakt voor het onderzoek
• mutaties in een ander achromatopsie-gen
• contra-indicaties met het oog op de geplande operatie (bijv. bloedarmoede Hb<8g/dl, ernstige coagulopathie, ernstige bloeddrukschommelingen) inclusief intolerantie en contra-indicaties voor algemene anesthesie
• oculaire opaciteit en volwassen cataract
• ooginfectie met herpes simplex-virus in de medische geschiedenis
• geschiedenis van oculaire maligniteiten
• aandoeningen van het interne netvlies (bijv. netvliesloslating in de geschiedenis van de patiënt)
• glaucoom gedefinieerd als beschadiging van de oogzenuw
• vasculaire retinale occlusie
• voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde diabetes mellitus type 1 of type 2 (HbA1c > 7%)
• patiënten behandeld met systemische corticoïden binnen 14 dagen voorafgaand aan opname
• systemische ziekte of medisch significante abnormale laboratoriumwaarden >3 UNL in bloedanalyse inclusief nier- en leverfuncties bij opname
• afwezigheid van zicht op het andere contralaterale oog
• contra-indicatie voor farmacologische mydriasis (bijv. geschiedenis van hoekblokkadeglaucoom)

Aantal patiënten: 3 Strata: cohort A n = 4, ≥ 18 jaar en eerdere deelname aan fase I/II, cohort B n = 4, ≥ 18 jaar, cohort C n= 6, 6-12 jaar

Behandeling:

Elk cohort krijgt een enkele subretinale injectie van 1x10e11 vectorgenoomdeeltjes van rAAV.hCNGA3 in elk oog op verschillende tijdstippen. Cohort A, waarvan het eerste oog is behandeld volgens protocol versie 5.0, krijgt slechts één injectie in het tweede oog.

Na standaard 23G pars plana vitrectomie met drie poorten wordt een uitgebalanceerde zoutoplossing gebruikt om op een gecontroleerde manier een gelokaliseerde primaire netvliesloslating te induceren. Vector-oplossing zal worden aangebracht met behulp van wegwerpbare 41G uitschuifbare subretinale injectienaalden in een standaard 23G-lichaam om in het poortsysteem te passen.

Primair eindpunt:

Primair eindpunt veiligheid: veiligheidsbeoordeling 12 maanden na behandeling, beschrijvend Primair eindpunt werkzaamheid: contrastgevoeligheid (Pelli Robson 3 m) 6 maanden na behandeling

Belangrijkste secundaire eindpunten werkzaamheid 12 maanden na behandeling:

• Contrastgevoeligheid (Pelli Robson 3 m)
• BCVA beoordeeld met behulp van het ETDRS-protocol voor gezichtsscherpte
• Microperimetrie (MAIA) (20°)
• Chromatische pupilcampimetrie
• Patiëntgerapporteerde resultaten (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) Veiligheid als primair eindpunt zal worden beoordeeld door klinisch onderzoek van oogontsteking (spleetlamp, fundusbiomicroscopie, fundusfotografie. De systemische veiligheid wordt beoordeeld aan de hand van vitale functies, routinematige klinische chemische testen (waaronder CRP, ESR) en volledige/differentiële bloedtellingen. Immunopathologie-essays zullen specifieke enzym-gekoppelde immunosorbent-assays bevatten voor humorale antilichamen tegen rAAV8-capside-eiwit. Biodistributie zal worden gevolgd door polymerasekettingreactiestudies op het rAAV8-genoom in bloed, urine, speeksel en traanvocht.

Statistische methoden:

Werkzaamheid: De analyse van het primaire eindpunt (contrastgevoeligheid na 6 maanden) zal worden uitgevoerd met behulp van een pre-/postvergelijking voor het gehele monster, inclusief beide ogen voor cohort B en C (n=10) en slechts één oog voor cohort A (n =4) met GEE-correctie voor de afhankelijkheid van linker- en rechteroog. In de wachtgroep wordt de tweede (therapeutische) fase ingezet. De afhankelijkheid verschijnt voor cohort B en C die beide ogen bijdragen, maar niet voor cohort A, dat slechts één oog bijdraagt ​​aan de werkzaamheidsanalyse. De studie is aangedreven voor deze analyse. We zullen het specifieke type IEE (Independence Estimating Equations) gebruiken dat correcte standaardfouten en een robuuste schatting voor modelparameters onthult.

Daarnaast zullen we de interventiegroep vergelijken met de controlegroep (wachtende groep) (n=7 vs. 7), met behulp van voor de basislijn gecorrigeerde analyse van covariantie en tussen subjectvergelijkingen. Deze analyse zal GEE's gebruiken zoals beschreven voor de primaire analyse, inclusief beide ogen van cohort B en C en alleen het nieuw behandelde oog in cohort A. Deze analyse zal beschrijvend zijn en bewijs leveren voor de planning van een gerandomiseerde fase III-studie.

De primaire analysepopulatie is de ITT waarin alleen patiënten met basislijnmetingen worden opgenomen. Voor patiënten die basismetingen in één oog uitvoeren, wordt alleen dit oog opgenomen. Meervoudige imputatie zal worden gedaan met steekproefeenheid "oog" als alleen basisgegevens beschikbaar zijn, maar geen vervolggegevens. Er zullen beschrijvende parameters worden gegeven voor het volledige cohort (n=14) en voor de substrata (n=4, 4, 6 gepoold), daarnaast zal een beschrijvende correlatieanalyse worden uitgevoerd voor de vergelijking van subjectieve en objectieve metingen.

Veiligheid (ITT): AE's en SAE's worden gedocumenteerd met behulp van regellijsten en tabellen (MedDRA-code wordt toegepast). Frequentietabellen van bepaalde klassen gebeurtenissen zullen worden gegeven, inclusief tweezijdige 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Het doel van analyse (1) is om bewijs te verzamelen voor een schatting van de steekproefomvang voor een fase III-onderzoek met een vergelijkbare opzet, waarbij analyse (2) bevestigend en krachtig zal zijn op basis van een schatting van de steekproefomvang.

Tijdschema: van proef november 2015 einde rekrutering 04/2022, einde proef 04/2027, duur van proef per patiënt: één jaar met vier jaar follow-up.

Het definitieve onderzoeksrapport zal worden opgesteld na voltooiing van de follow-upperiode van vier jaar (5 jaar na de behandeling).