RAAV.hCNGA3-geeniterapian turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on CNGA3-sidottu akromatopsia (Colourbridge)

Otsikko: RAAV.hCNGA3:n kahdenvälisen yhden subretinaalisen injektion turvallisuus ja tehokkuus aikuisilla ja alaikäisillä potilailla, joilla oli CNGA3:een liittyvä akromatopsia, tutkittiin satunnaistetussa, jonotuslistalla kontrolloidussa, tarkkailijan peittämässä tutkimuksessa

Vaihe: I/II

Käyttöaihe: CNGA3-sidottu akromatopsia

Tavoite: todistaa yhden molemminpuolisen rAAV.hCNGA3:n subretinaalisen injektion turvallisuus ja tehokkuus aikuisilla ja alaikäisillä potilailla, joilla on CNGA3:een liittyvä akromatopsia.

Tutkimussuunnittelu: avoin, yksikeskus, satunnaistettu, jonotuslistaohjattu, tarkkailijan peittämä tutkimus

Tutkimusväestö:

Sisällyttämiskriteerit (molemmat silmät)

• akromatopsian kliininen diagnoosi
• 6-12 vuoden iässä
• ≥ 18 vuotta
• vahvistettu mutaatio CNGA3:ssa
• BCVA ≥ 20/400
• ulomman ydinkerroksen vähimmäispaksuus 10 µm 3°:n epäkeskisyydessä (normaali = 38±6 µm)
• kyky ymmärtää ja halukkuus suostua tutkimussuunnitelmaan
• ei ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttamaa infektiota
• Miespotilaiden on suostuttava käyttämään kondomia ensimmäisten 6 kuukauden aikana hoidon jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ensimmäisten 6 kuukauden aikana hoidon jälkeen.
• negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (naista, joka on kaksi vuotta vaihdevuosien jälkeen tai joka on kirurgisesti steriili, ei katsota hedelmälliseksi).

Poissulkemiskriteerit

• • mikä tahansa muu retinopatia, joka johtuu muista sairauksista, esim. (mutta ei rajoittuen) valtimoverenpaine, trauma tai hankitut tulehdussairaudet (uveiitin serologia), ennenaikaisen retinopatia
• systeemiset olosuhteet (esim. sepelvaltimotauti, synnynnäiset/geneettiset sairaudet, autoimmuunisairaudet), jotka voivat vaikuttaa tutkimukseen osallistumiseen tai tulosmittauksiin
• nykyinen tai äskettäinen osallistuminen muuhun tutkimukseen tai biologisen aineen antamiseen viimeisen kolmen kuukauden aikana
• äskettäin (6 kuukautta) tehty silmäleikkaus, lääkinnällisen laitteen intravitreaalinen tai subretinaalinen implantaatio
• tunnettu herkkyys jollekin tutkimuksessa käytetylle yhdisteelle
• systeemisen immunosuppression vasta-aiheet
• hedelmällisessä iässä oleva henkilö/kumppani, joka ei ole halukas käyttämään asianmukaista ehkäisyä kuuteen kuukauteen annostelun jälkeen
• imettävät tai raskaana olevat naiset
• mikä tahansa muu syy, joka tutkijan mielestä tekee mahdollisista koehenkilöistä sopimattomiksi tutkimukseen
• mutaatiot toisessa achromatopsia-geenissä
• suunnitellun leikkauksen vasta-aiheet (esim. anemia Hb<8g/dl, vaikea koagulopatia, vakavat verenpaineen vaihtelut), mukaan lukien intoleranssi ja yleisanestesian vasta-aiheet
• silmän sameus ja kypsä kaihi
• Herpes simplex -viruksen aiheuttama silmätulehdus sairaushistoriassa
• silmän pahanlaatuisten kasvainten historia
• sisäisen verkkokalvon häiriöt (esim. verkkokalvon irtauma potilaan historiassa)
• glaukooma määritellään näköhermon vaurioksi
• verisuonten verkkokalvon tukkeuma
• huonosti hallittu (HbA1c > 7 %) tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes mellitus
• systeemisillä kortikoideilla 14 päivän sisällä ennen sisällyttämistä
• systeeminen sairaus tai lääketieteellisesti merkittävät epänormaalit laboratorioarvot >3 UNL verianalyysissä mukaan lukien munuaisten ja maksan toiminnot sisällyttämishetkellä
• näön puuttuminen toisessa vastakkaisessa silmässä
• vasta-aihe farmakologiselle mydriaasille (esim. kulmalohkoglaukooman historia)

Potilasmäärä: 3 Ositus: Kohortti A n = 4, ≥ 18-vuotias ja aikaisempi osallistuminen vaiheeseen I/II, kohortti B n = 4, ≥ 18-vuotias, kohortti C n = 6, 6-12 vuotta

Hoito:

Kukin kohortti saa yhden verkkokalvonalaisen injektion, jossa on 1x10e11 rAAV.hCNGA3-vektorigenomipartikkeleita kuhunkin silmään eri ajankohtina. Kohortti A, jonka ensimmäinen silmä on saanut hoitoa protokollaversion 5.0 mukaisesti, saa vain yhden injektion toiseen silmään.

Tavallisen kolmiporttisen 23G pars plana vitrektomian jälkeen käytetään tasapainotettua suolaliuosta paikallisen verkkokalvon primaarisen irtautumisen aikaansaamiseksi kontrolloidusti. Vector-liuos levitetään käyttämällä kertakäyttöisiä 41G laajennettavia subretinaalisia injektioneuloja standardin 23G-rungossa porttijärjestelmään sopivaksi.

Ensisijainen päätepiste:

Ensisijainen päätetapahtuman turvallisuus: Turvallisuusarviointi 12 kuukautta hoidon jälkeen, kuvailevasti Ensisijainen päätetapahtuman tehokkuus: Varjoaineherkkyys (Pelli Robson 3 m) 6 kuukautta hoidon jälkeen

Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat tehokkuus 12 kuukautta hoidon jälkeen:

• Kontrastiherkkyys (Pelli Robson 3 m)
• BCVA arvioitiin käyttämällä ETDRS-näöntarkkuusprotokollaa
• Mikroperimetria (MAIA) (20°)
• Kromaattinen pupillin kampimetria
• Potilaan raportoimat tulokset (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) Turvallisuus ensisijaisena päätetapahtumana arvioidaan silmätulehduksen kliinisellä tutkimuksella (rakolamppu, silmänpohjan biomikroskopia, silmänpohjakuvaus). Systeeminen turvallisuus arvioidaan elintoimintojen, rutiininomaisten kliinisen kemian testien (mukaan lukien CRP, ESR) ja täyden/differentiaalisen verenkuvan avulla. Immunopatologiset tutkimukset sisältävät spesifisiä entsyymi-immunosorbenttimäärityksiä rAAV8-kapsidiproteiinin vastaisten humoraalisten vasta-aineiden määrittämiseksi. Biologista jakautumista seurataan rAAV8-genomin polymeraasiketjureaktiotutkimuksilla veressä, virtsassa, syljessä ja kyynelnesteessä.

Tilastolliset menetelmät:

Teho: Ensisijaisen päätepisteen (varjoaineherkkyys 6 kuukauden kuluttua) analyysi tehdään käyttämällä vertailua ennen/jälkeen koko näytteelle, mukaan lukien molemmat silmät kohortissa B ja C (n = 10) ja vain yksi silmä kohortissa A (n =4) GEE-korjauksella vasemman ja oikean silmän riippuvuudelle. Odotusryhmässä käytetään toista (terapeuttista) vaihetta. Riippuvuus esiintyy kohorteissa B ja C, jotka vaikuttavat molempiin silmiin, mutta ei kohortissa A, joka osallistuu tehokkuusanalyysiin vain yhdellä silmällä. Tutkimus on tarkoitettu tätä analyysiä varten. Käytämme erityistä IEE-tyyppiä (Independence Estimating Equations), joka paljastaa oikeat standardivirheet ja luotettavan arvion mallin parametreille.

Lisäksi vertaamme interventioryhmää verrokkiryhmään (odottava ryhmä) (n = 7 vs. 7) käyttämällä lähtötilanteen mukautettua kovarianssianalyysiä ja koehenkilöiden välisiä vertailuja. Tässä analyysissä käytetään primaarisessa analyysissä kuvattuja GEE:itä, mukaan lukien kohortin B ja C molemmat silmät ja vain äskettäin hoidettu silmä kohortissa A. Tämä analyysi on kuvaava ja tarjoaa todisteita satunnaistetun vaiheen III tutkimuksen suunnittelua varten.

Ensisijainen analyysipopulaatio on ITT, johon otetaan mukaan vain potilaat, joilla on lähtötilanteen mittaukset. Potilaille, jotka suorittavat perusmittauksia yhdestä silmästä, vain tämä silmä otetaan mukaan. Useita imputaatioita tehdään näytteenottoyksiköllä "silmä", jos käytettävissä on vain lähtötilanne, mutta ei seurantatietoja. Kuvaavat parametrit annetaan koko kohortille (n=14) ja alaositteille (n=4, 4, 6 yhdistetty), lisäksi tehdään korrelaatioanalyysi kuvaavasti subjektiivisten ja objektiivisten mittausten vertailua varten.

Turvallisuus (ITT): AE ja SAE dokumentoidaan riviluetteloiden ja taulukoiden avulla (MedDRA-koodia käytetään). Tiettyjen tapahtumaluokkien esiintymistiheystaulukot annetaan, mukaan lukien kaksipuoliset 95 %:n luottamusvälit.

Analyysin (1) tavoitteena on saada näyttöä näytteen koon arvioinnista samankaltaiseen vaiheen III tutkimukseen, jossa analyysi (2) on vahvistava ja tehostettu näytteen kokoarvion mukaan.

Aikataulu: kokeen marraskuu 2015 rekrytoinnin loppu 04/2022, kokeen loppu 04/2027, kokeen kesto potilasta kohti: yksi vuosi neljän vuoden seurannalla.

Lopullinen tutkimusraportti laaditaan neljän vuoden seurantajakson päätyttyä (5 vuotta hoidon jälkeen).