固形臓器移植レシピエントにおけるヒトパピローマウイルスワクチンの免疫原性と安全性

1. 仮説 ヒトパピローマウイルス (HPV) ワクチンである Gardasil® は、健康な対照と比較して免疫原性率が低いワクチン接種株に対して、固形臓器移植患者を保護する可能性があります。 より高いレベルの免疫抑制が免疫原性応答に影響を与えると予想されます。

2. 目的 プライマリ: 対照と比較して小児固形臓器移植レシピエントにおける組換え HPV ワクチン、Gardasil® の免疫原性を評価すること、および移植レシピエントの反応の低下に関連する臨床的危険因子を評価すること。 免疫原性は、幾何平均力価（GMT）およびセロコンバージョンによって評価されます。

   二次：移植レシピエントにおけるガーダシル®の安全性を評価すること。

3. バックグラウンド

   3.1 疾患 HPV は、健康な成人と、固形臓器移植を受けた人を含む免疫不全の人の両方で、子宮頸がん、肛門がん、およびさまざまな頭頸部がんの素因となることが知られています。 カナダでは推定 300 万人の女性が HPV に感染しています。 発生率のピークは、最初の性的経験から 5 ～ 10 年以内に発生し、思春期の女性が HPV の影響を受ける最大のコホートを表します。

   3.2 ワクチン 2006 年に米国食品医薬品局は、子宮頸がんの 70% と生殖器疣贅の 90% の原因となる 16 株と 18 株、および 6 株と 11 株を標的とする 4 価組換え HPV ワクチン、Gardasil® を承認しました。 . カナダ保健省は最近、9 歳から 45 歳の女性と 9 歳から 26 歳の男性への Gardasil® の使用を承認しました。 Gardasil® は、多数の臨床試験で、ワクチンのサブタイプに関連する感染症や前がん病変を予防することにより、HPV の管理に効果的であることが示されています。 Gardasil® は、米国政府のデータベースを通じて報告された有害事象、および独立した研究者による分析に基づいて、一般的に安全で忍容性が高いと見なされています。 2 価 HPV ワクチンである Cervarix® も、子宮頸がんの予防に安全で効果的であるように見えますが、データはそれほど堅牢ではなく、生殖器疣贅に対する保護はありません。 HPV ワクチン接種の長期的な利益は不明ですが、子宮頸がんの症例を予防することによる有意な死亡率の改善と全体的な費用対効果の両方がモデルによって予測されています。特にワクチンが 12 歳未満の少女に投与される場合。

   3.3 移植患者における HPV HPV における細胞性免疫の重要な役割により、移植レシピエントは、広範囲または頻繁な疣贅につながる感染のリスクが高くなり、皮膚および肛門性器の悪性腫瘍の発生率が高くなると考えられています。 皮膚がんは、移植後の患者に影響を与える最も一般的な悪性腫瘍です。 肛門性器がんの発生率は、一般集団と比較して、移植患者では 30 ～ 100 倍高いと推定されています。 HPV は、これらの悪性腫瘍の多くの予防可能な原因であり、ワクチンが移植レシピエントが経験する罹患率と死亡率の一部を潜在的に阻止できることを示唆しています。 さらに研究では、臓器移植患者は HPV に感染する可能性が高く、二次腫瘍を発症する可能性が高いことが示唆されています。 これらの理由から、この集団に HPV のワクチンを接種することは、長期的に大きな利益をもたらす可能性があります。

4. 方法 4.1 設計 我々は、ワクチンでカバーされた HPV 血清型に対する血清反応を評価することによる前向き観察研究を提案している。 6、11、16、および 18。 この研究は、定期的な、州が資金提供する人口ベースのワクチン接種プログラムを利用し、患者は、健康な青年が 7 年生または 8 年生の学校で受ける研究でワクチンを受け取ります。研究対象は、肝臓および腎臓移植の臨床データベースを使用して特定されます。コントロール被験者は、青少年医療クリニックの病児病院を通じて特定されます。 ご家族様には紹介状を郵送いたします。 同意は、患者に知られている移植看護師または医師によって取得されます。 移植対象は、ベースラインおよび免疫後の血清検査を受けて、GMTの両方を評価し、ワクチンに対するセロコンバージョン応答を文書化します。 Gardasil® は、オンタリオ州を通じて資金提供されます。 コントロールは、推奨されるスケジュールに従って、地域の青年クリニック、学校、またはトロント公衆衛生クリニックを通じてワクチンを受け取ります。 募集時に、ベースラインの血清学的状態を取得し、ワクチン接種を行い、免疫化後の血清学的検査を収集してセロコンバージョンを記録します。 ただし、ワクチンを 3 回接種したことを記録した対照群の採用を容易にするために、これらの子供は GMT を比較するためだけにワクチン接種後の血清検査のために採用されます。 対照ワクチンもオンタリオ州から資金提供を受け、カナダ保健省の基準に従って投与されます。

4.2 捜査官

4.2.1 ワクチンの保管と特性 Gardasil® (Merck Canada Inc)、4 価ヒトパピローマウイルス (6、11、16、18 型) 組換えワクチンは、健康な被験者での有効性と安全性データのために、この研究のために公的に資金提供を受けて選択されました。オンタリオ州によって、4 つの HPV 血清型に対する保護を提供します。 Gardasil® は、摂氏 2 ～ 8 度で冷蔵保存する必要があります。冷凍はせず、遮光して保管してください。 冷蔵庫の外での合計時間は 72 時間を超えてはなりません。 ワクチンは、部門 5 カナダの規制に準拠して保管されます。

4.2.2 ワクチンの投与 Gardasil® ワクチンは、0、2、および 6 か月に 0.5ml の用量で三角筋または太ももに筋肉内投与することをお勧めします。 前述のスケジュールを維持するためにあらゆる努力が払われますが、研究はスケジュールの柔軟性をサポートしています. 2 回目の投与は、1 回目の投与から少なくとも 1 か月後、ただし 9 か月以内に投与されます。 3 回目の接種は、2 回目の接種から 3 か月後に行うことができますが、1 回目の接種から 1 年以内に行う必要があります。 分析に含めるには、3回の投与すべてを1年以内に投与する必要があります。 被験体は、ワクチン接種後15分間、副作用について監視されます。

4.3 サンプルサイズ 研究は GMT 免疫原性に基づいて行われます。 この主要な結果に基づいて、移植患者の血清力価を対照と比較したいと考えています。 サンプル サイズの計算は、検出力 90%、信頼度 95% に基づいており、HPV ワクチン接種により、対照の 100% と比較して、移植患者の 80% で防御力価が得られるという仮定に基づいています。 したがって、有意差を検出するには、約 75 人の移植レシピエントと 75 人の対照のサンプルサイズが好ましいでしょうが、各グループに少なくとも 50 人の参加者を募集することは許容されます。 募集は6か月の期間にわたって行われ、合計研究期間は約12か月、最大18か月になります。これは、募集終了から最大1年間のワクチン投与の遅延の可能性を考慮したものです。

4.4. 分析 免疫原性の一次分析では、GMT を移植レシピエントについて要約し、対照と比較します。 以前に定義された保護 GMT を達成した被験者の割合は、必要に応じてカイ 2 乗またはフィッシャーの正確確率検定を使用して比較されます。 必要に応じて、スチューデントの t 検定を使用して平均値を比較するか、ノンパラメトリック手順を使用して中央値を比較します。 被験者とコントロールは、直接比較として評価されます。 対照については、最後に投与されてからの時間に関連して血清学が解釈される。 研究者は、多変量分析手順を使用して、免疫原性を従属変数とするいくつかの独立変数の影響を調べます。 これらの独立変数は、免疫応答性の違い (移植とワクチン投与の間隔など) に関連する可能性がある変数です。 その他の変数には次のものがあります。移植された臓器の種類;移植片拒絶の有無;免疫抑制のタイプ（例えば、抗Tリンパ球療法の使用）;免疫グロブリン療法;サイトメガロウイルス感染症および疾患;エプスタイン-バーウイルス感染症および疾患;細菌性日和見感染症、併発疾患、ステロイド投与量、および総リンパ球数の存在。

二次分析では、公衆衛生オンタリオの有害事象報告フォームを利用して、48 時間 7 日間の電話を通じて、移植レシピエント間の悪影響を把握し、説明します。

4.5 データ安全監視委員会と研究倫理 研究は、機関の研究倫理委員会の承認を得て実施されます。 さらに、移植患者におけるこのワクチンの問題を予測する理由はありませんが、データ安全監視委員会を設立し、ワクチンに一時的に関連する主要または壊滅的なイベントに関連する新たなデータをレビューします (明らかな因果関係がない)。

4.5.1 早期終了または中止 被験者および/または親/法定後見人は、理由の如何を問わず、いつでも研究を中止する権利を有します。 治験責任医師は、被験者にとって最善の利益である場合、被験者を研究から除外する権利も有します。

対象者の取下げ基準は以下のとおりです。

• インフォームドコンセントの撤回（何らかの理由で撤回する被験者の決定）
• -研究者の意見では、研究への継続的な参加が被験者の最善の利益ではないことを示す深刻な有害事象
• -研究者の意見では、研究への継続的な参加が被験者の最善の利益ではないことを示す臨床的有害事象または併発疾患（例： Gardasil®の1回目または2回目の投与を受けた後に過敏症の症状を発症した参加者は、研究から取り下げられ、Gardasil®のそれ以上の投与を受けません)
• 妊娠
• 上記で定義されたワクチン投与スケジュールを被験者が順守していない被験者が有害事象のために中止された場合、これは記録され、可能であれば、これらの事象が解決または安定するまで被験者は追跡され続けます。

4.5.2 有害事象 すべての有害事象は、病院の有害事象報告要件に従って、小児病患者病院研究倫理委員会に報告されます。 治験薬に対するすべての重篤で予期しない副作用は、15暦日以内に、または死亡または生命を脅かす事象については7暦日以内にカナダ保健省に報告されます。 後者の場合、追加の 8 暦日以内にフォローアップ レポートを提出する必要があります。 有害反応は、病児病院の標準的な臨床管理慣行に従って管理されます。