人乳头瘤病毒疫苗在实体器官移植受者中的免疫原性和安全性

1. 假设 与健康对照相比，人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗 Gardasil® 可能会为实体器官移植患者提供免疫原性较低的疫苗株的保护。 我们预计更高水平的免疫抑制会影响免疫原性反应。

2. 主要目的：评估重组 HPV 疫苗 Gardasil® 与对照组相比在儿科实体器官移植受者中的免疫原性，并评估与移植受者反应较低相关的临床危险因素。 免疫原性将通过几何平均滴度 (GMT) 和血清转化进行评估。

   次要：评估 Gardasil® 在移植受者中的安全性。

3. 背景

   3.1 疾病 已知 HPV 易患宫颈癌、肛门癌和各种头颈癌，无论是在健康成人还是免疫功能低下的人中，包括接受实体器官移植的人。 据估计，加拿大有 300 万妇女感染了 HPV。 高峰发病率发生在第一次性经历后的 5-10 年内，青春期女性代表了受 HPV 影响的最大群体。

   3.2 疫苗 2006 年，美国食品和药物管理局批准了四价重组 HPV 疫苗 Gardasil®，该疫苗针对毒株 16 和 18 以及 6 和 11，分别导致 70% 的宫颈癌病例和 90% 的生殖器疣. 加拿大卫生部最近批准 Gardasil® 用于 9-45 岁的女性和 9-26 岁的男性。 Gardasil® 已在多项临床试验中证明可通过预防疫苗亚型相关感染和癌前病变有效控制 HPV。 根据美国政府数据库报告的不良事件以及独立研究的分析，Gardasil® 通常被认为是安全且耐受性良好的。 二价 HPV 疫苗 Cervarix® 在预防宫颈癌方面似乎也安全有效，但数据不那么可靠，并且无法预防生殖器疣菌株。 HPV 疫苗接种的长期益处尚不清楚，但模型预测通过预防宫颈癌病例7 和总体成本效益可显着降低死亡率；特别是如果疫苗接种对象是 12 岁以下的女孩。

   3.3 移植患者中的 HPV 由于细胞介导免疫在 HPV 中的突出作用，移植受者被认为感染风险增加，导致广泛或频繁的疣，以及皮肤和肛门生殖器恶性肿瘤的发病率增加。 皮肤癌是影响移植后患者的最常见恶性肿瘤。 与一般人群相比，移植患者的肛门生殖器癌症发病率估计高 30-100 倍。 HPV 是许多此类恶性肿瘤的可预防原因，这表明疫苗可能会阻止移植受者经历的一些发病率和死亡率。 此外，研究表明，器官移植患者更容易感染 HPV 并发展为继发性肿瘤。 由于这些原因，为该人群接种 HPV 疫苗有可能带来显着的长期利益。

4. 方法 4.1 设计 我们提出一项前瞻性观察研究，通过评估涵盖 HPV 血清型的疫苗的血清学反应； 6、11、16 和 18。 本研究将利用省级资助的常规人群疫苗接种计划，患者将在 7 年级或 8 年级健康青少年在学校接受的研究中接种疫苗。研究对象将使用肝肾移植临床数据库和对照对象将通过病童医院青少年医学门诊确定。 介绍信将发送给家庭。 同意将由患者已知的移植护士或医生获得。 移植受试者将接受基线和免疫接种后血清学检查，以评估 GMT 以及记录对疫苗的血清转化反应。 Gardasil® 将由安大略省资助。 对照组将按照推荐的时间表通过社区的青少年诊所、学校或多伦多公共卫生诊所接种疫苗。 在招募时，将尝试绘制基线血清学状态、接种疫苗，然后收集免疫后血清学以记录血清转化。 然而，为了便于招募已记录接受三剂疫苗的对照，将招募这些儿童进行疫苗接种后血清学，仅用于比较 GMT。 对照疫苗也将由安大略省资助，并按照加拿大卫生部标准进行管理。

4.2 研究药物

4.2.1 疫苗储存和特性 Gardasil®（默克加拿大公司），四价人乳头瘤病毒（6、11、16、18 型）重组疫苗，因其在健康受试者中的有效性和安全性数据而被选择用于本研究，由公共资助由安大略省提供，它为 4 种 HPV 血清型提供保护。 Gardasil® 应冷藏保存在 2-8 摄氏度，不应冷冻并保持避光。 在冰箱外的总时间不应超过 72 小时。 疫苗将按照加拿大第 5 部分规定进行储存。

4.2.2 疫苗接种 Gardasil® 疫苗建议在 0、2、6 个月时在三角肌或大腿肌肉注射，剂量为 0.5ml。 虽然将尽一切努力保持上述时间表，但研究支持时间表的一些灵活性。 第 2 剂将在第 1 剂后至少 1 个月接种，但不超过 9 个月。 第 3 剂可在第 2 剂后 3 个月内接种，但不得超过第 1 剂后 1 年。 所有 3 剂都必须在 1 年内给药才能纳入分析。 接种疫苗后将对受试者进行 15 分钟的任何不良反应监测。

4.3 样本量 该研究将基于 GMT 免疫原性。 基于这一主要结果，我们希望比较移植患者与对照组的血清滴度。 样本量计算基于 90% 的功效和 95% 的置信度，并假设 HPV 疫苗接种将导致 80% 的移植患者产生保护性滴度，而对照组为 100%。 因此，首选大约 75 名移植接受者和 75 名对照的样本量来检测显着差异，但每组至少招募 50 名参与者是可以接受的。 招募将在 6 个月内进行，因此总研究持续时间约为 12 个月，最多 18 个月，考虑到疫苗接种可能延迟至招募结束后长达 1 年。

4.4. 分析 在免疫原性的初步分析中，将总结移植受体的 GMT 并与对照进行比较。 达到保护性 GMT 的受试者比例，如前所述，将酌情使用卡方检验或 Fishers 精确检验进行比较。 将使用 Students t 检验比较方法，或酌情使用非参数程序比较中位数。 受试者和对照将作为头对头比较进行评估。 对于对照，血清学将相对于最后一次给药后的时间进行解释。 研究人员将使用多变量分析程序来检查几个以免疫原性为因变量的自变量的影响。 这些自变量可能与免疫反应的差异（例如，移植和疫苗接种之间的间隔）有潜在关联。 其他变量包括：年龄；移植器官的类型；存在或不存在移植物排斥反应；免疫抑制的类型（例如，使用抗 T 淋巴细胞疗法）；免疫球蛋白治疗；巨细胞病毒感染和疾病； Epstein-Barr 病毒感染和疾病；细菌机会性感染的存在、并发疾病、类固醇剂量和总淋巴细胞计数。

二次分析将使用安大略省公共卫生不良事件报告表在 48 小时和 7 天内通过电话捕获和描述移植受者的不良反应

4.5 数据安全监督委员会和研究伦理 该研究将在机构研究伦理委员会的批准下进行。 此外，虽然我们没有理由预计这种疫苗在移植患者中会出现问题，但我们将建立一个数据安全监测委员会，审查与疫苗暂时相关的任何重大或灾难性事件的新出现数据（即使在没有明显的因果关系）。

4.5.1 提前终止或退出受试者和/或父母/法定监护人有权随时以任何理由退出研究。 如果符合受试者的最佳利益，研究者也有权从研究中退出受试者。

主题退出标准如下：

• 撤回知情同意（受试者出于任何原因决定撤回）
• 研究者认为严重的不良事件表明继续参与研究不符合受试者的最佳利益
• 研究者认为表明继续参与研究不符合受试者最佳利益的任何临床不良事件或并发疾病（例如 在接受第一剂或第二剂 Gardasil® 后出现超敏反应症状的参与者将退出研究，并且不会接受进一步剂量的 Gardasil®）
• 怀孕
• 受试者不遵守上述定义的疫苗接种时间表 如果受试者因不良事件退出，将对此进行记录并继续跟踪受试者，直到这些事件得到解决或稳定（如果可能）。

4.5.2 不良事件 所有不良事件将根据病童医院的不良事件报告要求报告给病童医院研究伦理委员会。 对研究药物的所有严重的、意外的药物不良反应将在 15 个日历日内报告给加拿大卫生部，或者对于死亡或危及生命的事件，将在 7 个日历日内报告给加拿大卫生部。 在后一种情况下，必须在额外的 8 个日历日内提交后续报告。 不良反应将根据病童医院的标准临床管理实践进行管理。