Immunogénicité et innocuité du vaccin contre le virus du papillome humain chez les receveurs de greffe d'organe solide

1. Hypothèse Le vaccin contre le virus du papillome humain (VPH), Gardasil®, offrira probablement une protection aux patients transplantés d'organe solide contre les souches vaccinées présentant des taux d'immunogénicité inférieurs à ceux des témoins sains. Nous nous attendons à ce que des niveaux plus élevés de suppression immunitaire influencent la réponse immunogène.

2. Objectif principal : Évaluer l'immunogénicité du vaccin recombinant contre le VPH, Gardasil®, chez les receveurs pédiatriques d'une greffe d'organe solide par rapport aux témoins, ainsi qu'évaluer les facteurs de risque cliniques associés à des réponses plus faibles chez les receveurs de greffe. L'immunogénicité sera évaluée par des titres moyens géométriques (GMT) ainsi que par la séroconversion.

   Secondaire : Évaluer l'innocuité de Gardasil® chez les receveurs de greffe.

3. Arrière plan

   3.1 Maladie On sait que le VPH prédispose aux cancers du col de l'utérus, de l'anus et à divers cancers de la tête et du cou chez les adultes en bonne santé et chez les personnes immunodéprimées, y compris celles qui ont reçu une greffe d'organe solide. On estime que 3 millions de femmes au Canada sont infectées par le VPH. L'incidence maximale survient dans les 5 à 10 ans suivant la première expérience sexuelle et les adolescentes représentent la plus grande cohorte touchée par le VPH.

   3.2 Vaccin En 2006, la Food and Drug Administration a approuvé le vaccin quadravalent recombinant contre le VPH, Gardasil®, qui cible les souches 16 et 18 ainsi que 6 et 11, qui sont respectivement responsables de 70 % des cas de cancer du col de l'utérus et de 90 % des verrues génitales. . Santé Canada a récemment approuvé l'utilisation de Gardasil® chez les femmes de 9 à 45 ans et les hommes de 9 à 26 ans. Dans de nombreux essais cliniques, Gardasil® a démontré son efficacité dans la prise en charge du VPH en prévenant les infections liées aux sous-types vaccinaux et les lésions précancéreuses. Gardasil® est considéré comme généralement sûr et bien toléré sur la base d'événements indésirables signalés dans des bases de données gouvernementales aux États-Unis, ainsi que d'analyses par des recherches indépendantes. Le vaccin bivalent contre le VPH, Cervarix®, semble également sûr et efficace pour prévenir le cancer du col de l'utérus, mais les données sont moins solides et il n'y aurait aucune protection contre les souches de verrues génitales. Les avantages à long terme de la vaccination contre le VPH sont inconnus, mais des modèles ont prédit à la fois un avantage significatif sur la mortalité en prévenant les cas de cancer du col de l'utérus7 et un rapport coût-efficacité global ; surtout si le vaccin est administré à des filles de moins de douze ans.

   3.3 VPH chez les patients transplantés En raison du rôle prédominant de l'immunité à médiation cellulaire dans le VPH, les receveurs de greffe sont considérés comme exposés à un risque accru d'infection entraînant des verrues étendues ou fréquentes et une incidence accrue de tumeurs malignes cutanées et anogénitales. Les cancers de la peau sont les tumeurs malignes les plus courantes chez les patients après transplantation. On estime que l'incidence du cancer anogénital est 30 à 100 fois plus élevée chez les patients transplantés que dans la population générale. Le VPH est une cause évitable d'un grand nombre de ces tumeurs malignes, ce qui suggère qu'un vaccin pourrait potentiellement contrecarrer une partie de la morbidité et de la mortalité subies par les receveurs de greffe. De plus, des études ont suggéré que les patients transplantés d'organes sont plus susceptibles d'être infectés par le VPH et de développer des néoplasies secondaires. Pour ces raisons, la vaccination de cette population contre le VPH a le potentiel d'avantages significatifs à long terme.

4. Méthodes 4.1 Conception Nous proposons une étude observationnelle prospective en évaluant la réponse sérologique pour les sérotypes de VPH couverts par le vaccin ; 6, 11, 16 et 18. Cette étude tirera parti d'un programme de vaccination de routine financé par la province et les patients recevront le vaccin dans le cadre de l'étude que les adolescents en bonne santé reçoivent à l'école en 7e ou 8e année. Les sujets de l'étude seront identifiés à l'aide de la base de données cliniques sur les greffes de foie et de rein et les sujets témoins seront identifiés par la clinique de médecine pour adolescents de l'Hospital for Sick Children. Une lettre de présentation sera envoyée aux familles. Le consentement sera obtenu par l'infirmière ou le médecin transplanteur connu du patient. Les sujets transplantés subiront une sérologie de base et post-vaccination pour évaluer à la fois le GMT ainsi que pour documenter la réponse de séroconversion au vaccin. Gardasil® sera financé par la province de l'Ontario. Les témoins recevront leur vaccin par l'intermédiaire de la clinique pour adolescents, des écoles ou des cliniques de santé publique de Toronto dans la communauté, conformément au calendrier recommandé. Lors du recrutement, une tentative sera faite pour déterminer le statut sérologique de base, vacciner, puis collecter la sérologie post-immunisation pour documenter la séroconversion. Cependant, pour faciliter le recrutement des témoins qui ont documenté la réception de trois doses du vaccin, ces enfants seront recrutés pour la sérologie post-vaccination uniquement pour comparer les MGT. Les vaccins témoins seront également financés par la province de l'Ontario et administrés conformément aux normes de Santé Canada.

4.2 Agent d'investigation

4.2.1 Stockage et caractéristiques des vaccins Gardasil® (Merck Canada Inc), le vaccin quadravalent contre le virus du papillome humain (types 6, 11, 16, 18), a été sélectionné pour cette étude pour ses données d'efficacité et d'innocuité chez des sujets sains, étant financé par des fonds publics par la province de l'Ontario, et il offre une protection contre 4 sérotypes du VPH. Gardasil® doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8 degrés Celsius, ne doit pas être congelé et doit rester à l'abri de la lumière. Le temps total hors du réfrigérateur ne doit pas dépasser 72 heures. Les vaccins seront entreposés conformément à la réglementation canadienne division 5.

4.2.2 Administration du vaccin Il est recommandé d'administrer le vaccin Gardasil® par voie intramusculaire dans le deltoïde ou la cuisse à une dose de 0,5 ml à 0, 2 et 6 mois. Bien que tous les efforts soient faits pour respecter le calendrier susmentionné, les études appuient une certaine flexibilité dans le calendrier. La 2ème dose sera administrée au moins 1 mois après la 1ère, mais pas plus de 9 mois. La 3e dose peut être administrée 3 mois après la deuxième dose, mais pas plus d'un an après la première dose. Les 3 doses doivent être administrées sur une période d'un an pour être incluses dans l'analyse. Les sujets seront surveillés pendant 15 minutes après la vaccination pour tout effet indésirable.

4.3 Taille de l'échantillon L'étude sera alimentée en fonction de l'immunogénicité des MGT. Sur la base de ce résultat principal, nous souhaitons comparer les titres sériques chez les patients transplantés par rapport aux témoins. Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur une puissance de 90 % et une confiance de 95 % et sur l'hypothèse qu'une vaccination contre le VPH entraînera des titres protecteurs chez 80 % des patients transplantés par rapport à 100 % des témoins. Une taille d'échantillon d'environ 75 greffés et 75 témoins sera donc privilégiée pour détecter une différence significative, cependant un recrutement d'au moins 50 participants dans chaque groupe est acceptable. Le recrutement se déroulera sur une période de 6 mois, ce qui donne une durée totale d'étude d'environ 12 mois, jusqu'à un maximum de 18 mois compte tenu des retards possibles dans l'administration du vaccin jusqu'à 1 an à compter de la fin du recrutement.

4.4. Analyse Dans l'analyse primaire de l'immunogénicité, les MGT seront résumées pour les greffés et comparées aux témoins. Les proportions de sujets atteignant des MGT protecteurs, tels que définis précédemment, seront comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher, selon le cas. Les moyennes seront comparées à l'aide du test t de Student ou une procédure non paramétrique sera utilisée pour comparer les médianes, selon le cas. Les sujets et les contrôles seront évalués comme une comparaison directe. Pour les témoins, la sérologie sera interprétée par rapport au temps écoulé depuis la dernière dose administrée. Les chercheurs utiliseront une procédure analytique multivariée pour examiner les effets de plusieurs variables indépendantes avec l'immunogénicité comme variable dépendante. Ces variables indépendantes sont celles qui pourraient être potentiellement associées à des différences de réponse immunitaire (par exemple, l'intervalle entre la transplantation et l'administration du vaccin). D'autres variables incluent ce qui suit : âge ; type d'organe transplanté; présence ou absence de rejet de greffe ; type d'immunosuppression (p. ex., utilisation d'un traitement anti-lymphocytes T); thérapie aux immunoglobulines; infection et maladie à cytomégalovirus; infection et maladie par le virus d'Epstein-Barr ; présence d'infections opportunistes bactériennes, de maladies concomitantes, de doses de stéroïdes et de numération lymphocytaire totale.

L'analyse secondaire saisira et décrira les effets indésirables chez les receveurs de greffe par le biais d'appels téléphoniques à 48 heures et 7 jours en utilisant le formulaire de déclaration d'événements indésirables de Santé publique Ontario.

4.5 Comité de surveillance de la sécurité des données et éthique de la recherche L'étude sera réalisée avec l'approbation du comité d'éthique de la recherche de l'établissement. De plus, bien que nous n'ayons aucune raison d'anticiper des problèmes avec ce vaccin chez les patients transplantés, nous établirons un comité de surveillance de la sécurité des données qui examinera les données émergentes relatives à tout événement majeur ou catastrophique associé dans le temps au vaccin (même dans le absence de causalité évidente).

4.5.1 Abandon anticipé ou retrait Les sujets et/ou les parents/tuteurs légaux ont le droit de se retirer de l'étude à tout moment pour quelque raison que ce soit. L'investigateur a également le droit de retirer des sujets de l'étude si c'est dans le meilleur intérêt du sujet.

Les critères de retrait du sujet sont les suivants :

• Retrait du consentement éclairé (décision du sujet de se retirer pour quelque raison que ce soit)
• Événement indésirable grave qui, de l'avis de l'investigateur, indique que la poursuite de la participation à l'étude n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet
• Tout événement clinique indésirable ou maladie intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, indique que la poursuite de la participation à l'étude n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet (ex. Les participants qui développent des symptômes d'hypersensibilité après avoir reçu la première ou la deuxième dose de Gardasil® seront retirés de l'étude et ne recevront plus de doses de Gardasil®)
• Grossesse
• Non-respect par le sujet du calendrier d'administration du vaccin défini ci-dessus En cas de retrait d'un sujet en raison d'un événement indésirable, celui-ci sera enregistré et les sujets continueront à être suivis jusqu'à ce que ces événements soient résolus ou stabilisés, si possible.

4.5.2 Événements indésirables Tous les événements indésirables seront signalés au comité d'éthique de la recherche du Hospital for Sick Children conformément aux exigences de déclaration des événements indésirables du Hospital for Sick Children. Tous les effets indésirables graves et inattendus du médicament à l'étude seront signalés à Santé Canada dans les 15 jours civils ou, en cas de décès ou d'événements mettant la vie en danger, dans les 7 jours civils. Dans ce dernier cas, un rapport de suivi doit être déposé dans les 8 jours calendaires supplémentaires. Les réactions indésirables seront gérées conformément aux pratiques de gestion clinique standard du Hospital for Sick Children.