Immunogenität und Sicherheit des humanen Papillomavirus-Impfstoffs bei Empfängern solider Organtransplantationen

1. Hypothese Der Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (HPV), Gardasil®, wird wahrscheinlich Patienten mit soliden Organtransplantationen vor den geimpften Stämmen mit niedrigeren Immunogenitätsraten im Vergleich zu gesunden Kontrollen schützen. Wir erwarten, dass ein höheres Maß an Immunsuppression die immunogene Reaktion beeinflusst.

2. Ziel Primär: Bewertung der Immunogenität des rekombinanten HPV-Impfstoffs Gardasil® bei pädiatrischen Empfängern von soliden Organtransplantaten im Vergleich zu Kontrollen sowie Bewertung klinischer Risikofaktoren, die mit einem geringeren Ansprechen bei Transplantatempfängern verbunden sind. Die Immunogenität wird anhand des geometrischen Mittelwerts der Titer (GMT) sowie der Serokonversion bewertet.

   Sekundär: Bewertung der Sicherheit von Gardasil® bei Transplantatempfängern.

3. Hintergrund

   3.1 Krankheit HPV ist bekannt dafür, dass es sowohl bei gesunden Erwachsenen als auch bei Personen mit geschwächtem Immunsystem, einschließlich derjenigen, die eine Transplantation solider Organe erhalten haben, zu Zervix-, Anal- und einer Vielzahl von Kopf- und Halskrebserkrankungen prädisponiert. Schätzungsweise 3 Millionen Frauen in Kanada sind mit HPV infiziert. Die höchste Inzidenz tritt innerhalb von 5-10 Jahren nach der ersten sexuellen Erfahrung auf, und heranwachsende Frauen stellen die größte Kohorte dar, die von HPV betroffen ist.

   3.2 Impfstoff Im Jahr 2006 hat die Food and Drug Administration den quadravalenten rekombinanten HPV-Impfstoff Gardasil® zugelassen, der auf die Stämme 16 und 18 sowie 6 und 11 abzielt, die für 70 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs bzw. 90 % der Genitalwarzen verantwortlich sind . Health Canada hat Gardasil® kürzlich für die Anwendung bei Frauen im Alter von 9 bis 45 Jahren und Männern im Alter von 9 bis 26 Jahren zugelassen. Gardasil® hat sich in zahlreichen klinischen Studien als wirksam bei der Behandlung von HPV erwiesen, indem es Infektionen im Zusammenhang mit Impfsubtypen und Präkanzerosen vorbeugt. Gardasil® gilt als allgemein sicher und gut verträglich, basierend auf gemeldeten unerwünschten Ereignissen in staatlichen Datenbanken in den Vereinigten Staaten sowie Analysen unabhängiger Forscher. Der bivalente HPV-Impfstoff Cervarix® scheint ebenfalls sicher und wirksam bei der Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs zu sein, jedoch sind die Daten weniger robust und es gäbe keinen Schutz gegen Genitalwarzenstämme. Langfristige Vorteile der HPV-Impfung sind nicht bekannt, jedoch haben Modelle sowohl einen signifikanten Mortalitätsvorteil durch die Verhinderung von Fällen von Gebärmutterhalskrebs7 als auch die allgemeine Kosteneffektivität vorhergesagt; insbesondere wenn der Impfstoff Mädchen unter zwölf Jahren verabreicht wird.

   3.3 HPV bei Transplantationspatienten Aufgrund der herausragenden Rolle der zellvermittelten Immunität bei HPV wird davon ausgegangen, dass Transplantationsempfänger einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt sind, das zu ausgedehnten oder häufigen Warzen und einer erhöhten Inzidenz von Haut- und anogenitalen Malignomen führt. Hautkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung, die Patienten nach einer Transplantation betrifft. Es wird geschätzt, dass die Inzidenz von anogenitalem Krebs bei Transplantationspatienten 30- bis 100-mal höher ist als in der Allgemeinbevölkerung. HPV ist eine vermeidbare Ursache für eine große Anzahl dieser Malignome, was darauf hindeutet, dass ein Impfstoff möglicherweise einen Teil der Morbidität und Mortalität von Transplantatempfängern verhindern könnte. Darüber hinaus deuten Studien darauf hin, dass Organtransplantationspatienten wahrscheinlicher mit HPV infiziert sind und sekundäre Neoplasien entwickeln. Aus diesen Gründen hat die Impfung dieser Population gegen HPV das Potenzial für erhebliche langfristige Vorteile.

4. Methoden 4.1 Design Wir schlagen eine prospektive Beobachtungsstudie vor, bei der die serologische Reaktion für die mit Impfstoff abgedeckten HPV-Serotypen bewertet wird; 6, 11, 16 und 18. Diese Studie nutzt das routinemäßige, von der Provinz finanzierte, bevölkerungsbasierte Impfprogramm, und die Patienten erhalten den Impfstoff in der Studie, den gesunde Jugendliche in der Schule in den Klassen 7 oder 8 erhalten. Die Studienteilnehmer werden anhand der klinischen Datenbank für Leber- und Nierentransplantationen identifiziert und Kontrollpersonen werden über die Klinik für Jugendmedizin des Krankenhauses für kranke Kinder identifiziert. Den Familien wird ein Empfehlungsschreiben zugeschickt. Die Zustimmung wird von der Transplantationsschwester oder dem Arzt, der dem Patienten bekannt ist, eingeholt. Transplantierte Patienten werden einer Ausgangs- und Nachimmunisierungsserologie unterzogen, um sowohl die GMT zu bewerten als auch die Serokonversionsreaktion auf den Impfstoff zu dokumentieren. Gardasil® wird von der Provinz Ontario finanziert. Kontrollen erhalten ihren Impfstoff gemäß dem empfohlenen Zeitplan über die Jugendklinik, Schulen oder Toronto Public Health-Kliniken in der Gemeinde. Bei der Rekrutierung wird versucht, den serologischen Ausgangsstatus zu bestimmen, zu impfen und dann die Serologie nach der Immunisierung zu sammeln, um die Serokonversion zu dokumentieren. Um jedoch die Rekrutierung für Kontrollen zu erleichtern, die den Erhalt von drei Dosen des Impfstoffs dokumentiert haben, werden diese Kinder nur für die Serologie nach der Impfung rekrutiert, um GMTs zu vergleichen. Kontrollimpfstoffe werden ebenfalls von der Provinz Ontario finanziert und gemäß den Standards von Health Canada verabreicht.

4.2 Ermittlungsagent

4.2.1 Aufbewahrung und Eigenschaften des Impfstoffs Gardasil® (Merck Canada Inc), der vierwertige humane Papillomavirus (Typ 6, 11, 16, 18) rekombinanter Impfstoff, wurde aufgrund seiner Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten bei gesunden Probanden für diese öffentlich finanzierte Studie ausgewählt von der Provinz Ontario und bietet Schutz für 4 HPV-Serotypen. Gardasil® sollte gekühlt bei 2-8 Grad Celsius gelagert werden, nicht eingefroren werden und vor Licht geschützt bleiben. Die Gesamtzeit außerhalb des Kühlschranks sollte 72 Stunden nicht überschreiten. Impfstoffe werden gemäß den kanadischen Bestimmungen der Division 5 gelagert.

4.2.2 Verabreichung des Impfstoffs Es wird empfohlen, den Gardasil®-Impfstoff intramuskulär in den Deltamuskel oder Oberschenkel in einer Dosis von 0,5 ml nach 0, 2 und 6 Monaten zu verabreichen. Obwohl alle Anstrengungen unternommen werden, um den oben genannten Zeitplan einzuhalten, unterstützen Studien eine gewisse Flexibilität des Zeitplans. Die 2. Dosis wird mindestens 1 Monat nach der 1. verabreicht, jedoch nicht mehr als 9 Monate. Die 3. Dosis kann 3 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden, jedoch nicht später als 1 Jahr nach der ersten Dosis. Alle 3 Dosen müssen innerhalb eines Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden, um in die Analyse aufgenommen zu werden. Die Probanden werden nach der Impfung 15 Minuten lang auf Nebenwirkungen überwacht.

4.3 Stichprobenumfang Die Studie wird basierend auf der GMT-Immunogenität durchgeführt. Basierend auf diesem primären Endpunkt möchten wir die Serumtiter bei Transplantationspatienten im Vergleich zu Kontrollen vergleichen. Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf 90 % Power und 95 % Konfidenz und der Annahme, dass eine HPV-Impfung bei 80 % der Transplantationspatienten im Vergleich zu 100 % der Kontrollen zu schützenden Titern führt. Eine Stichprobengröße von ungefähr 75 Transplantatempfängern und 75 Kontrollen wird daher bevorzugt, um einen signifikanten Unterschied zu erkennen, jedoch ist die Rekrutierung von mindestens 50 Teilnehmern in jeder Gruppe akzeptabel. Die Rekrutierung erfolgt über einen Zeitraum von 6 Monaten, was zu einer Gesamtstudiendauer von etwa 12 Monaten bis zu einem Maximum von 18 Monaten führt, wobei mögliche Verzögerungen bei der Impfstoffverabreichung bis zu 1 Jahr nach Ende der Rekrutierung berücksichtigt werden.

4.4. Analyse In der primären Analyse der Immunogenität werden die GMTs für Transplantatempfänger zusammengefasst und mit Kontrollen verglichen. Die Probandenanteile, die schützende GMTs erreichen, wie zuvor definiert, werden je nach Bedarf mit dem Chi-Quadrat- oder Fishers-Exakt-Test verglichen. Die Mittelwerte werden mit dem Student-t-Test verglichen, oder es wird ein nicht parametrisches Verfahren verwendet, um die Mediane zu vergleichen, je nach Bedarf. Probanden und Kontrollen werden im Kopf-an-Kopf-Vergleich bewertet. Bei Kontrollen wird die Serologie relativ zur Zeit seit der letzten verabreichten Dosis interpretiert. Die Forscher werden ein multivariates Analyseverfahren verwenden, um die Wirkungen mehrerer unabhängiger Variablen mit Immunogenität als abhängiger Variable zu untersuchen. Diese unabhängigen Variablen sind solche, die möglicherweise mit Unterschieden in der Immunantwort (z. B. dem Intervall zwischen Transplantation und Impfstoffverabreichung) in Verbindung gebracht werden könnten. Andere Variablen umfassen die folgenden: Alter; Art des transplantierten Organs; Vorhandensein oder Fehlen einer Transplantatabstoßung; Art der Immunsuppression (z. B. Anwendung einer Anti-T-Lymphozyten-Therapie); Immunglobulintherapie; Cytomegalovirus-Infektion und -Erkrankung; Epstein-Barr-Virus-Infektion und -Erkrankung; Vorhandensein von bakteriellen opportunistischen Infektionen, Begleiterkrankungen, Steroiddosen und Gesamtzahl der Lymphozyten.

Die Sekundäranalyse erfasst und beschreibt die unerwünschten Wirkungen bei Transplantatempfängern durch Telefonanrufe nach 48 Stunden und 7 Tagen unter Verwendung des Meldeformulars für unerwünschte Ereignisse von Public Health Ontario

4.5 Data Safety Monitoring Board und Research Ethics Die Studie wird mit Zustimmung des Research Ethics Board der Institution durchgeführt. Darüber hinaus werden wir, obwohl wir keinen Grund haben, Probleme mit diesen Impfstoffen bei Transplantationspatienten zu erwarten, ein Data Safety Monitoring Board einrichten, das neue Daten überprüfen wird, die sich auf größere oder katastrophale Ereignisse beziehen, die zeitlich mit dem Impfstoff in Verbindung stehen (sogar in der Fehlen einer offensichtlichen Kausalität).

4.5.1 Vorzeitiger Abbruch oder Rücktritt Probanden und/oder Eltern/Erziehungsberechtigte haben das Recht, jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten. Der Prüfer hat auch das Recht, Probanden aus der Studie zurückzuziehen, wenn dies im besten Interesse des Probanden ist.

Die Kriterien für das Zurückziehen des Subjekts lauten wie folgt:

• Widerruf der Einverständniserklärung (Entscheidung des Probanden, aus irgendeinem Grund zurückzuziehen)
• Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, das nach Ansicht des Prüfarztes darauf hinweist, dass die fortgesetzte Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Probanden ist
• Jedes klinische unerwünschte Ereignis oder jede zwischenzeitliche Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes darauf hindeutet, dass die fortgesetzte Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Probanden ist (z. Teilnehmer, die nach Erhalt der ersten oder zweiten Dosis von Gardasil® Symptome einer Überempfindlichkeit entwickeln, werden von der Studie ausgeschlossen und erhalten keine weiteren Dosen von Gardasil®)
• Schwangerschaft
• Nichteinhaltung des oben definierten Impfstoffverabreichungsplans durch den Probanden Falls ein Proband aufgrund eines unerwünschten Ereignisses aus der Behandlung genommen wird, wird dies aufgezeichnet und die Probanden werden weiter beobachtet, bis diese Ereignisse abgeklungen oder stabilisiert sind, falls möglich.

4.5.2 Unerwünschte Ereignisse Alle unerwünschten Ereignisse werden dem Hospital for Sick Children Research Ethics Board gemäß den Anforderungen des Hospital for Sick Children zur Meldung unerwünschter Ereignisse gemeldet. Alle schwerwiegenden, unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die Studienmedikation werden Health Canada innerhalb von 15 Kalendertagen oder bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Ereignissen innerhalb von 7 Kalendertagen gemeldet. Im letzteren Fall muss innerhalb von 8 weiteren Kalendertagen eine Folgemeldung eingereicht werden. Nebenwirkungen werden gemäß den standardmäßigen klinischen Behandlungspraktiken des Krankenhauses für kranke Kinder behandelt.