Immunogeniciteit en veiligheid van vaccins tegen humaan papillomavirus bij ontvangers van orgaantransplantaties

1. Hypothese Het humaan papillomavirus (HPV)-vaccin, Gardasil®, zal bij solide-orgaantransplantatiepatiënten waarschijnlijk bescherming bieden tegen de gevaccineerde stammen met lagere immunogeniciteitspercentages in vergelijking met gezonde controles. We verwachten dat hogere niveaus van immuunsuppressie de immunogene respons zullen beïnvloeden.

2. Primaire doelstelling: het evalueren van de immunogeniciteit van het recombinant HPV-vaccin, Gardasil®, bij pediatrische ontvangers van een solide-orgaantransplantatie in vergelijking met controles, en evalueren van klinische risicofactoren die geassocieerd zijn met lagere responsen bij ontvangers van een transplantaat. Immunogeniciteit zal worden beoordeeld door middel van geometrisch gemiddelde titers (GMT) en seroconversie.

   Secundair: om de veiligheid van Gardasil® bij transplantatieontvangers te evalueren.

3. Achtergrond

   3.1 Ziekte Van HPV is bekend dat het predisponeert voor baarmoederhalskanker, anale kanker en een verscheidenheid aan hoofd-halskanker, zowel bij gezonde volwassenen als bij immuungecompromitteerde personen, waaronder degenen die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Naar schatting 3 miljoen vrouwen in Canada zijn besmet met HPV. Piekincidentie treedt op binnen 5-10 jaar na de eerste seksuele ervaring en adolescente vrouwen vertegenwoordigen het grootste cohort dat door HPV wordt getroffen.

   3.2 Vaccin In 2006 keurde de Food and Drug Administration het quadravalente recombinant HPV-vaccin Gardasil® goed, dat zich richt op zowel de stammen 16 en 18 als 6 en 11, die verantwoordelijk zijn voor respectievelijk 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker en 90% van de genitale wratten. . Health Canada heeft Gardasil® onlangs goedgekeurd voor gebruik bij vrouwen van 9-45 jaar en mannen van 9-26 jaar. In tal van klinische onderzoeken is aangetoond dat Gardasil® effectief is bij de behandeling van HPV door vaccinsubtype-gerelateerde infecties en precancereuze laesies te voorkomen. Gardasil® wordt beschouwd als over het algemeen veilig en wordt goed verdragen op basis van gemelde bijwerkingen via overheidsdatabases in de Verenigde Staten, evenals analyses door onafhankelijk onderzoek. Het bivalente HPV-vaccin, Cervarix®, lijkt ook veilig en effectief bij het voorkomen van baarmoederhalskanker, maar de gegevens zijn minder robuust en er zou geen bescherming zijn tegen genitale wratten. De voordelen op lange termijn van HPV-vaccinatie zijn niet bekend, maar modellen hebben zowel een aanzienlijk voordeel bij mortaliteit door het voorkomen van gevallen van baarmoederhalskanker7 als algehele kosteneffectiviteit voorspeld; vooral als het vaccin wordt toegediend aan meisjes onder de twaalf jaar.

   3.3 HPV bij transplantatiepatiënten Vanwege de prominente rol van celgemedieerde immuniteit bij HPV, wordt aangenomen dat ontvangers van transplantaties een verhoogd risico lopen op infectie die leidt tot uitgebreide of frequente wratten en een verhoogde incidentie van huid- en anogenitale maligniteiten. Huidkanker is de meest voorkomende maligniteit bij patiënten na transplantatie. De incidentie van anogenitale kanker is naar schatting 30-100 keer hoger bij transplantatiepatiënten dan bij de algemene bevolking. HPV is een vermijdbare oorzaak van een groot aantal van deze maligniteiten, wat suggereert dat een vaccin mogelijk een deel van de morbiditeit en mortaliteit van ontvangers van transplantaties zou kunnen tegenwerken. Bovendien hebben onderzoeken gesuggereerd dat patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan meer kans hebben om met HPV te worden geïnfecteerd en secundaire neoplasieën te ontwikkelen. Om deze redenen kan het vaccineren van deze populatie tegen HPV aanzienlijke langetermijnvoordelen opleveren.

4. Methoden 4.1 Ontwerp We stellen een prospectieve observationele studie voor door de serologische respons te evalueren voor de door het vaccin gedekte HPV-serotypen; 6, 11, 16 en 18. Deze studie zal profiteren van een routinematig, provinciaal gefinancierd vaccinatieprogramma op basis van de bevolking, en patiënten zullen het vaccin krijgen in de studie die gezonde adolescenten op school krijgen in groep 7 of 8. De proefpersonen zullen worden geïdentificeerd met behulp van de klinische database voor lever- en niertransplantatie en controlepersonen zullen worden geïdentificeerd via de kliniek voor adolescente geneeskunde van het Hospital for Sick Children. Er wordt een introductiebrief naar de families gestuurd. Toestemming wordt verkregen door de bij de patiënt bekende transplantatieverpleegkundige of arts. Getransplanteerde proefpersonen zullen basislijn- en post-immunisatieserologie ondergaan om zowel GMT te evalueren als om de seroconversierespons op het vaccin te documenteren. Gardasil® wordt gefinancierd door de provincie Ontario. Controles krijgen hun vaccin via de adolescentenkliniek, scholen of Toronto Public Health-klinieken in de gemeenschap volgens het aanbevolen schema. Bij de werving zal worden geprobeerd om de basislijn serologiestatus te bepalen, te vaccineren en vervolgens post-immunisatie serologie te verzamelen om seroconversie te documenteren. Om rekrutering te vergemakkelijken voor controles die hebben gedocumenteerd dat ze drie doses van het vaccin hebben ontvangen, zullen deze kinderen alleen worden gerekruteerd voor serologie na vaccinatie om GMT's te vergelijken. Controlevaccins zullen ook worden gefinancierd door de provincie Ontario en worden toegediend in overeenstemming met de normen van Health Canada.

4.2 Onderzoeksagent

4.2.1 Opslag van vaccins en kenmerken Gardasil® (Merck Canada Inc), het quadravalent humaan papillomavirus (type 6, 11, 16, 18) recombinant vaccin, werd voor dit onderzoek geselecteerd vanwege de werkzaamheid en veiligheidsgegevens bij gezonde proefpersonen, en wordt gefinancierd door de overheid. door de provincie Ontario en biedt bescherming voor 4 HPV-serotypen. Gardasil® moet gekoeld worden bewaard bij 2-8 graden Celsius, mag niet worden ingevroren en moet worden beschermd tegen licht. De totale tijd buiten de koelkast mag niet langer zijn dan 72 uur. Vaccins worden opgeslagen in overeenstemming met de Canadese regelgeving van divisie 5.

4.2.2 Toediening van het vaccin Gardasil®-vaccin wordt aanbevolen voor intramusculaire toediening in de deltaspier of dij in een dosis van 0,5 ml op 0, 2 en 6 maanden. Hoewel alles in het werk zal worden gesteld om het bovengenoemde schema aan te houden, ondersteunen studies enige flexibiliteit in het schema. De 2e dosis wordt minimaal 1 maand na de 1e toegediend, maar niet later dan 9 maanden. De 3e dosis kan 3 maanden na de tweede dosis worden toegediend, maar niet meer dan 1 jaar na de eerste dosis. Alle 3 de doses moeten binnen een periode van 1 jaar worden toegediend om in de analyse te worden opgenomen. Proefpersonen zullen gedurende 15 minuten na vaccinatie worden gecontroleerd op eventuele nadelige effecten.

4.3 Steekproefomvang Het onderzoek zal worden uitgevoerd op basis van GMT-immunogeniciteit. Op basis van deze primaire uitkomst willen we serumtiters bij transplantatiepatiënten vergelijken met controles. De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op 90% power en 95% betrouwbaarheid en de aanname dat een HPV-vaccinatie zal resulteren in beschermende titers bij 80% van de transplantatiepatiënten in vergelijking met 100% van de controles. Een steekproefomvang van ongeveer 75 ontvangers van een transplantaat en 75 controles heeft daarom de voorkeur om een ​​significant verschil te detecteren, maar rekrutering van ten minste 50 deelnemers in elke groep is acceptabel. Werving vindt plaats over een periode van 6 maanden, resulterend in een totale studieduur van ongeveer 12 maanden, tot een maximum van 18 maanden rekening houdend met mogelijke vertragingen bij de toediening van het vaccin tot 1 jaar vanaf het einde van de werving.

4.4. Analyse Bij de primaire analyse van immunogeniciteit worden de GMT's voor transplantatieontvangers samengevat en vergeleken met controles. De proporties van proefpersonen die beschermende GMT's bereiken, zoals eerder gedefinieerd, zullen worden vergeleken met behulp van Chi-kwadraat of Fishers' exact-test, al naargelang van toepassing. Gemiddelden zullen worden vergeleken met behulp van de Students t-toets of een niet-parametrische procedure zal worden gebruikt om medianen te vergelijken, indien van toepassing. Onderwerpen en controles zullen worden geëvalueerd als een onderlinge vergelijking. Voor controles zal de serologie worden geïnterpreteerd in verhouding tot de tijd vanaf de laatste toegediende dosis. De onderzoekers zullen een multivariate analytische procedure gebruiken om de effecten van verschillende onafhankelijke variabelen met immunogeniciteit als afhankelijke variabele te onderzoeken. Deze onafhankelijke variabelen zijn variabelen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met verschillen in immuunrespons (bijv. het interval tussen transplantatie en vaccintoediening). Andere variabelen zijn de volgende: leeftijd; type getransplanteerd orgaan; aanwezigheid of afwezigheid van transplantaatafstoting; type immuunsuppressie (bijv. gebruik van anti-T-lymfocyttherapie); immunoglobulinetherapie; cytomegalovirus infectie en ziekte; Epstein-Barr-virusinfectie en -ziekte; aanwezigheid van bacteriële opportunistische infecties, gelijktijdige ziekten, doses steroïden en totaal aantal lymfocyten.

De secundaire analyse zal de nadelige effecten onder transplantatieontvangers vastleggen en beschrijven door middel van telefoongesprekken na 48 uur en 7 dagen met behulp van het Public Health Ontario-rapportageformulier voor bijwerkingen.

4.5 Data Safety Monitoring Board en Research Ethics Het onderzoek wordt uitgevoerd met goedkeuring van de Research Ethics Board van de instelling. Bovendien zullen we, hoewel we geen redenen hebben om te anticiperen op problemen met dit vaccin bij transplantatiepatiënten, een Data Safety Monitoring Board oprichten die opkomende gegevens zal beoordelen die betrekking hebben op grote of catastrofale gebeurtenissen die tijdelijk verband houden met het vaccin (zelfs in de afwezigheid van duidelijke causaliteit).

4.5.1 Voortijdige beëindiging of terugtrekking Proefpersonen en/of ouders/wettelijke voogden hebben het recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek. De onderzoeker heeft ook het recht om proefpersonen uit het onderzoek terug te trekken als dit in het belang van de proefpersoon is.

Onderwerp opname criteria zijn als volgt:

• Intrekking van geïnformeerde toestemming (beslissing van de proefpersoon om zich om welke reden dan ook terug te trekken)
• Ernstige bijwerking die, naar de mening van de onderzoeker, aangeeft dat voortgezette deelname aan het onderzoek niet in het belang van de proefpersoon is
• Elke klinische bijwerking of bijkomende ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, aangeeft dat voortgezette deelname aan het onderzoek niet in het belang van de proefpersoon is (bijv. Deelnemers die symptomen van overgevoeligheid ontwikkelen na ontvangst van de eerste of tweede dosis Gardasil® zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken en zullen geen verdere doses Gardasil® ontvangen.
• Zwangerschap
• Patiënt houdt zich niet aan het hierboven gedefinieerde vaccinatieschema In het geval dat een patiënt wordt teruggetrokken vanwege een bijwerking, wordt dit geregistreerd en worden de patiënten verder gevolgd totdat deze gebeurtenissen zijn verdwenen of gestabiliseerd, indien mogelijk.

4.5.2 Bijwerkingen Alle bijwerkingen worden gemeld aan de Research Ethics Board van het Hospital for Sick Children volgens de rapportagevereisten van het Hospital for Sick Children. Alle ernstige, onverwachte bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie zullen binnen 15 kalenderdagen aan Health Canada worden gemeld of binnen 7 kalenderdagen bij overlijden of levensbedreigende gebeurtenissen. In dat laatste geval moet binnen de 8 extra kalenderdagen een vervolgmelding worden gedaan. Bijwerkingen zullen worden behandeld volgens de standaard klinische managementpraktijken van het Hospital for Sick Children.