Immunogenicitet och säkerhet för humant papillomvirusvaccin hos mottagare av transplanterade fasta organ

1. Hypotes Vaccinet för humant papillomvirus (HPV), Gardasil®, kommer sannolikt att ge skydd hos solida organtransplanterade patienter mot de vaccinerade stammarna med lägre immunogenicitet jämfört med friska kontroller. Vi förväntar oss att högre nivåer av immunsuppression påverkar immunogent svar.

2. Mål Primärt: Att utvärdera immunogeniciteten hos det rekombinanta HPV-vaccinet, Gardasil®, hos pediatriska mottagare av solida organtransplantationer jämfört med kontroller, samt utvärdera för kliniska riskfaktorer associerade med lägre svar hos transplantationsmottagare. Immunogenicitet kommer att bedömas genom geometriska medeltitrar (GMT) samt serokonversion.

   Sekundärt: För att utvärdera säkerheten för Gardasil® hos transplanterade mottagare.

3. Bakgrund

   3.1 Sjukdom HPV är känt för att predisponera för livmoderhalscancer, analcancer och en mängd olika huvud- och halscancer hos både friska vuxna och hos de som är nedsatt immunförsvar, inklusive de som har fått solida organtransplantationer. Uppskattningsvis 3 miljoner kvinnor i Kanada är infekterade med HPV. Högsta incidens inträffar inom 5-10 år efter den första sexuella erfarenheten och tonårskvinnor representerar den största kohorten som drabbats av HPV.

   3.2 Vaccin År 2006 godkände Food and Drug Administration det kvadravalenta rekombinanta HPV-vaccinet, Gardasil®, som riktar sig till stam 16 och 18 samt 6 och 11, som är ansvariga för 70 % av fallen av livmoderhalscancer respektive 90 % av genitala vårtor. . Health Canada har nyligen godkänt Gardasil® för användning hos kvinnor i åldern 9-45 år och män 9-26 år. Gardasil® har i ett flertal kliniska prövningar visat sig vara effektivt vid behandling av HPV genom att förebygga infektioner av undertyp av vaccin och precancerösa lesioner. Gardasil® anses vara allmänt säkert och väl tolererat baserat på rapporterade biverkningar genom statliga databaser i USA, såväl som analyser av oberoende undersökningar. Det bivalenta HPV-vaccinet, Cervarix®, verkar också säkert och effektivt för att förebygga livmoderhalscancer, men uppgifterna är mindre robusta och det skulle inte finnas något skydd mot stammar av genitala vårtor. Långsiktiga fördelar med HPV-vaccination är okända, men modeller har förutspått både en betydande dödlighetsfördel genom att förebygga fall av livmoderhalscancer7 och total kostnadseffektivitet; särskilt om vaccinet ges till flickor under tolv år.

   3.3 HPV hos transplantationspatienter På grund av den framträdande rollen av cellmedierad immunitet i HPV upplevs transplantationsmottagarna ha en ökad risk för infektion som leder till omfattande eller frekventa vårtor och ökad förekomst av hud- och anogenitala maligniteter. Hudcancer är den vanligaste maligniteten som drabbar patienter efter transplantation. Incidensen av anogenital cancer uppskattas vara 30-100 gånger högre hos transplanterade patienter jämfört med den allmänna befolkningen. HPV är en orsak som kan förebyggas till ett stort antal av dessa maligniteter, vilket tyder på att ett vaccin potentiellt skulle kunna motverka en del av den sjuklighet och dödlighet som transplantationsmottagare upplever. Vidare har studier föreslagit att organtransplantationspatienter är mer benägna att bli infekterade med HPV samt utveckla sekundära neoplasier. Av dessa skäl har vaccination av denna population mot HPV potential för betydande långsiktiga fördelar.

4. Metoder 4.1 Design Vi föreslår en prospektiv observationsstudie genom att utvärdera det serologiska svaret för de vaccintäckta HPV-serotyperna; 6, 11, 16 och 18. Denna studie kommer att dra fördel av rutinmässiga, provinsiellt finansierade befolkningsbaserade vaccinationsprogram, och patienterna kommer att få vaccinet i studien som friska ungdomar får i skolan i årskurs 7 eller 8. Studiepersoner kommer att identifieras med hjälp av lever- och njurtransplantationsdatabas och kontrollämnen kommer att identifieras genom sjukhuset för sjuka barns ungdomsmedicinska klinik. Ett introduktionsbrev kommer att skickas till familjerna. Samtycke kommer att erhållas av den transplantationssjuksköterska eller läkare som patienten känner till. Transplantationspersoner kommer att genomgå baslinje- och postimmuniseringsserologi för att utvärdera både GMT och för att dokumentera serokonversionssvar på vaccinet. Gardasil® kommer att finansieras genom provinsen Ontario. Kontroller kommer att få sitt vaccin genom ungdomskliniken, skolor eller Toronto Public Health-kliniker i samhället enligt det rekommenderade schemat. Vid rekryteringen kommer försök att göras att rita baslinjeserologistatus, vaccinera och sedan samla in postimmuniseringsserologi för att dokumentera serokonversion. Men för att underlätta rekryteringen av kontroller som har dokumenterat mottagandet av tre doser av vaccinet kommer dessa barn att rekryteras för serologi efter vaccination endast för att jämföra GMT. Kontrollvacciner kommer också att finansieras av provinsen Ontario och administreras i enlighet med Health Canada-standarder.

4.2 Undersökningsombud

4.2.1 Vaccinets förvaring och egenskaper Gardasil® (Merck Canada Inc), det kvadravalenta humana papillomviruset (typ 6, 11, 16, 18) rekombinantvaccin, valdes ut för denna studie på grund av dess effektivitet och säkerhetsdata hos friska försökspersoner, som är offentligt finansierad av provinsen Ontario, och det ger skydd för 4 HPV-serotyper. Gardasil® ska förvaras kylt 2-8 grader Celsius, ska inte frysas och förbli skyddad från ljus. Den totala tiden utanför kylskåpet bör inte överstiga 72 timmar. Vaccin kommer att lagras i enlighet med division 5 kanadensiska bestämmelser.

4.2.2 Administrering av vaccin Gardasil®-vaccin rekommenderas att administreras intramuskulärt i deltoideus eller lår i en dos på 0,5 ml vid 0, 2 och 6 månader. Även om alla ansträngningar kommer att göras för att hålla det ovannämnda schemat, stödjer studier viss flexibilitet i schemat. Den andra dosen kommer att ges minst 1 månad efter den första, men inte mer än 9 månader. Den 3:e dosen kan administreras 3 månader efter den andra dosen, men inte mer än 1 år efter den första dosen. Alla 3 doserna måste administreras inom en 1-årsperiod för att inkluderas i analysen. Försökspersoner kommer att övervakas i 15 minuter efter vaccination för eventuella biverkningar.

4.3 Provstorlek Studien kommer att baseras på GMT-immunogenicitet. Baserat på detta primära resultat vill vi jämföra serumtitrar hos transplanterade patienter jämfört med kontroller. Beräkningen av provstorleken är baserad på 90 % kraft och 95 % konfidens och antagandet att en HPV-vaccination kommer att resultera i skyddande titrar hos 80 % av transplantationspatienterna jämfört med 100 % av kontrollerna. En provstorlek på cirka 75 transplantationsmottagare och 75 kontroller kommer därför att föredras för att upptäcka en signifikant skillnad, dock är rekrytering av minst 50 deltagare i varje grupp acceptabelt. Rekrytering kommer att ske under en 6-månadersperiod, vilket resulterar i en total studielängd på cirka 12 månader, upp till maximalt 18 månader, med hänsyn till eventuella förseningar i vaccinadministrationen upp till 1 år från avslutad rekrytering.

4.4. Analys I den primära analysen av immunogenicitet kommer GMT:erna att sammanfattas för transplantationsmottagare och jämföras med kontroller. Proportionerna av försökspersoner som uppnår skyddande GMT, som definierats tidigare, kommer att jämföras med Chi-square eller Fishers exakta test som är lämpligt. Medel kommer att jämföras med Students t-test eller så kommer en icke-parametrisk procedur att användas för att jämföra medianerna, beroende på vad som är lämpligt. Ämnen och kontroller kommer att utvärderas som en direkt jämförelse. För kontroller kommer serologi att tolkas i förhållande till tiden från den senaste dosen. Utredarna kommer att använda en multivariat analytisk procedur för att undersöka effekterna av flera oberoende variabler med immunogenicitet som den beroende variabeln. Dessa oberoende variabler är sådana som potentiellt kan associeras med skillnader i immunrespons (t.ex. intervallet mellan transplantation och vaccinadministrering). Andra variabler inkluderar följande: ålder; typ av transplanterat organ; närvaro eller frånvaro av transplantatavstötning; typ av immunsuppression (t.ex. användning av anti-T-lymfocytterapi); immunglobulinterapi; cytomegalovirusinfektion och sjukdom; Epstein-Barr-virusinfektion och sjukdom; förekomst av bakteriella opportunistiska infektioner, samtidiga sjukdomar, steroiddoser och totalt antal lymfocyter.

Den sekundära analysen kommer att fånga och beskriva de negativa effekterna bland transplanterade mottagare genom telefonsamtal efter 48 timmar och 7 dagar med hjälp av Public Health Ontario biverkningsrapporteringsformuläret

4.5 Datasäkerhetsövervakningsnämnd och forskningsetik Studien kommer att göras med godkännande av institutionens forskningsetiska nämnd. Dessutom, även om vi inte har några skäl att förutse problem med detta vaccin hos transplanterade patienter, kommer vi att inrätta en datasäkerhetsövervakningsnämnd som kommer att granska nya data som relaterar till eventuella större eller katastrofala händelser som är tillfälligt förknippade med vaccinet (även i frånvaro av uppenbar kausalitet).

4.5.1 Förtida avslutning eller tillbakadragande Försökspersoner och/eller föräldrar/vårdnadshavare har rätt att avbryta studien när som helst av vilken anledning som helst. Utredaren har också rätt att dra tillbaka försökspersoner från studien om det är i försökspersonens bästa.

Ämnets uttagskriterier är följande:

• Återkallande av informerat samtycke (subjektets beslut att dra tillbaka av någon anledning)
• Allvarlig negativ händelse som, enligt utredarens uppfattning, indikerar att fortsatt deltagande i studien inte är i försökspersonens bästa
• Alla kliniska biverkningar eller interaktuella sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, indikerar att fortsatt deltagande i studien inte är i försökspersonens bästa (ex. Deltagare som utvecklar symtom på överkänslighet efter att ha fått den första eller andra dosen Gardasil® kommer att dras tillbaka från studien och kommer inte att få ytterligare doser Gardasil®)
• Graviditet
• Försökspersonens bristande efterlevnad av vaccinadministrationsschemat som definierats ovan. Om en patient dras tillbaka på grund av en biverkning, kommer detta att registreras och försökspersonerna kommer att fortsätta att följas tills dessa händelser har lösts eller stabiliserats, om möjligt.

4.5.2 Biverkningar Alla biverkningar kommer att rapporteras till Sjukhuset för sjuka barns forskningsetiska nämnd i enlighet med Sjukhuset för sjuka barns rapporteringskrav för biverkningar. Alla allvarliga, oväntade biverkningar av studiemedicinen kommer att rapporteras till Health Canada inom 15 kalenderdagar eller för dödsfall eller livshotande händelser inom 7 kalenderdagar. I det senare fallet ska en uppföljningsanmälan göras inom 8 ytterligare kalenderdagar. Biverkningar kommer att hanteras i enlighet med sjukhuset för sjuka barns standardpraxis för klinisk hantering.