고형장기이식 수혜자에서 인유두종 바이러스 백신의 면역원성과 안전성

1. 가설 인간 유두종 바이러스(HPV) 백신인 Gardasil®은 건강한 대조군에 비해 낮은 면역원성 비율로 백신 접종 균주에 대해 고형 장기 이식 환자를 보호할 가능성이 높습니다. 우리는 더 높은 수준의 면역 억제가 면역원성 반응에 영향을 미칠 것으로 예상합니다.

2. 목표 1차: 대조군과 비교하여 소아 고형 장기 이식 수용자에서 재조합 HPV 백신인 Gardasil®의 면역원성을 평가하고 이식 수용자의 낮은 반응과 관련된 임상적 위험 요소를 평가합니다. 면역원성은 기하학적 평균 역가(GMT) 및 혈청전환을 통해 평가될 것이다.

   이차: 이식 수용자에서 Gardasil®의 안전성을 평가합니다.

3. 배경

   3.1 질병 HPV는 건강한 성인과 고형 장기 이식을 받은 사람을 포함하여 면역력이 약화된 사람 모두에서 자궁경부암, 항문암 및 다양한 두경부암에 걸리기 쉬운 것으로 알려져 있습니다. 캐나다에서 약 300만 명의 여성이 HPV에 감염되어 있습니다. 최고 발병률은 첫 성 경험의 5-10년 이내에 발생하며 청소년기 여성은 HPV에 영향을 받는 가장 큰 코호트를 나타냅니다.

   3.2 백신 2006년 FDA는 4가 재조합 HPV 백신인 Gardasil®을 승인했습니다. 이 백신은 각각 자궁경부암 사례의 70%와 생식기 사마귀의 90%를 담당하는 균주 16 및 18과 균주 6 및 11을 표적으로 합니다. . 캐나다 보건부는 최근 Gardasil®을 9-45세 여성과 9-26세 남성에게 사용하도록 승인했습니다. Gardasil®은 백신 하위 유형 관련 감염 및 전암성 병변을 예방하여 HPV 관리에 효과적인 것으로 수많은 임상 시험에서 나타났습니다. Gardasil®은 미국의 정부 데이터베이스를 통해 보고된 부작용과 독립적인 연구의 분석을 기반으로 일반적으로 안전하고 내약성이 좋은 것으로 간주됩니다. 2가 HPV 백신인 Cervarix®도 자궁경부암을 예방하는 데 안전하고 효과적인 것으로 보이지만 데이터가 덜 확실하고 생식기 사마귀 변종에 대한 보호가 없을 것입니다. HPV 백신 접종의 장기적인 이점은 알려져 있지 않지만 모델은 자궁경부암7 사례를 예방함으로써 상당한 사망률 이점과 전반적인 비용 효율성을 모두 예측했습니다. 특히 백신이 12세 미만의 소녀에게 투여되는 경우.

   3.3 이식 환자의 HPV HPV에서 세포 매개 면역의 현저한 역할로 인해 이식 수용자는 광범위하거나 빈번한 사마귀로 이어지는 감염 위험이 증가하고 피부 및 항문 생식기 악성 종양의 발생률이 증가한다고 생각됩니다. 피부암은 이식 후 환자에게 영향을 미치는 가장 흔한 악성 종양입니다. 항문생식기암 발생률은 일반 인구에 비해 이식 환자에서 30-100배 더 높은 것으로 추정됩니다. HPV는 많은 수의 이러한 악성 종양의 예방 가능한 원인이며, 이는 백신이 잠재적으로 이식 수용자가 경험하는 이환율과 사망률의 일부를 막을 수 있음을 시사합니다. 또한 연구에 따르면 장기 이식 환자는 HPV에 감염될 가능성이 더 높고 이차 종양이 발생할 가능성이 더 높습니다. 이러한 이유로 HPV에 대해 이 인구를 예방 접종하면 장기적으로 상당한 이점을 얻을 수 있습니다.

4. 방법 4.1 설계 백신으로 덮인 HPV 혈청형에 대한 혈청학적 반응을 평가하여 전향적 관찰 연구를 제안합니다. 6, 11, 16, 18. 이 연구는 주에서 자금을 지원하는 일상적인 인구 기반 백신 접종 프로그램을 활용하고 건강한 청소년이 7학년 또는 8학년 때 학교에서 받는 연구에서 환자가 백신을 접종받게 됩니다. 연구 대상자는 간 및 신장 이식 임상 데이터베이스를 사용하여 식별되고 대조군 대상자는 소아병원 청소년 의학 클리닉을 통해 확인됩니다. 소개 편지가 가족들에게 보내질 것입니다. 환자에게 알려진 이식 간호사 또는 의사가 동의를 얻습니다. 이식 피험자는 GMT를 평가하고 백신에 대한 혈청전환 반응을 기록하기 위해 기준선 및 면역화 후 혈청 검사를 받게 됩니다. Gardasil®은 온타리오 주를 통해 자금을 조달할 것입니다. 컨트롤은 권장 일정에 따라 지역사회의 청소년 클리닉, 학교 또는 토론토 공중 보건 클리닉을 통해 백신을 받을 것입니다. 채용 시 기준 혈청학 상태를 파악하고, 백신을 접종한 다음, 혈청전환을 문서화하기 위해 면역화 후 혈청학을 수집하기 위한 시도가 이루어질 것입니다. 그러나 백신 3회 접종을 받은 것으로 기록된 대조군에 대한 모집을 용이하게 하기 위해 이러한 어린이는 GMT를 비교하기 위한 백신 접종 후 혈청학에만 모집될 것입니다. 대조 백신도 온타리오 주에서 자금을 지원하고 캐나다 보건부 기준에 따라 투여됩니다.

4.2 조사 대리인

4.2.1 백신 보관 및 특성 Gardasil®(Merck Canada Inc), 4가 인간 유두종 바이러스(유형 6, 11, 16, 18) 재조합 백신은 건강한 피험자에 대한 효능 및 안전성 데이터로 인해 본 연구를 위해 선택되었으며 공적 자금 지원을 받았습니다. 온타리오 주에서 제공하며 4가지 HPV 혈청형에 대한 보호 기능을 제공합니다. Gardasil®은 섭씨 2-8도에서 냉장 보관해야 하며, 얼지 않아야 하며 빛으로부터 보호되어야 합니다. 냉장고 밖에 있는 총 시간은 72시간을 초과하지 않아야 합니다. 백신은 캐나다 5부 규정에 따라 보관됩니다.

4.2.2 백신 투여 Gardasil® 백신은 0, 2, 6개월에 0.5ml의 용량으로 삼각근 또는 허벅지에 근육주사하도록 권장됩니다. 앞서 언급한 일정을 유지하기 위해 모든 노력을 기울일 것이지만 연구 결과는 일정의 유연성을 뒷받침합니다. 2차 접종은 1차 접종 후 최소 1개월 후에 접종하되, 9개월을 넘지 않도록 합니다. 3차 접종은 2차 접종 후 3개월 후에 접종할 수 있지만, 1차 접종 후 1년을 넘지 않아야 합니다. 분석에 포함되려면 1년 이내에 3회 용량을 모두 투여해야 합니다. 피험자는 부작용에 대해 백신 접종 후 15분 동안 모니터링됩니다.

4.3 샘플 크기 연구는 GMT 면역원성을 기반으로 합니다. 이 주요 결과를 바탕으로 이식 환자의 혈청 역가를 대조군과 비교하고자 합니다. 샘플 크기 계산은 90% 검정력과 95% 신뢰도 및 HPV 백신 접종이 대조군의 100%에 비해 이식 환자의 80%에서 보호 역가를 초래할 것이라는 가정을 기반으로 합니다. 따라서 약 75명의 이식 수혜자와 75명의 대조군의 표본 크기는 유의미한 차이를 감지하는 데 선호되지만 각 그룹에 최소 50명의 참가자를 모집하는 것이 허용됩니다. 모집은 6개월 동안 이루어지며 총 연구 기간은 약 12개월이며 모집 종료 후 최대 1년까지 백신 투여 지연 가능성을 고려하여 최대 18개월이 소요됩니다.

4.4. 분석 면역원성의 1차 분석에서 GMT는 이식 수용자에 대해 요약되고 대조군과 비교됩니다. 이전에 정의된 보호 GMT를 달성한 피험자의 비율은 적절하게 카이 제곱 또는 Fishers' 정확 테스트를 사용하여 비교됩니다. 학생 t-테스트를 ​​사용하여 평균을 비교하거나 비모수적 절차를 사용하여 적절하게 중앙값을 비교합니다. 피험자와 대조군은 일대일 비교로 평가됩니다. 대조군의 경우 혈청학은 주어진 마지막 용량으로부터의 시간과 관련하여 해석됩니다. 조사관은 종속 변수로서 면역원성과 함께 여러 독립 변수의 효과를 조사하기 위해 다변량 분석 절차를 사용할 것입니다. 이러한 독립 변수는 면역 반응의 차이(예: 이식과 백신 투여 사이의 간격)와 잠재적으로 연관될 수 있는 변수입니다. 기타 변수에는 다음이 포함됩니다. 나이; 이식된 장기 유형; 이식 거부의 유무; 면역 억제 유형(예: 항-T 림프구 요법 사용); 면역 글로불린 요법; 사이토메갈로바이러스 감염 및 질병; Epstein-Barr 바이러스 감염 및 질병; 박테리아 기회 감염, 동시 질병, 스테로이드 용량 및 총 림프구 수의 존재.

2차 분석에서는 Public Health Ontario 부작용 보고 양식을 사용하여 48시간 7일에 전화 통화를 통해 이식 수령자 사이의 부작용을 캡처하고 설명합니다.

4.5 데이터 안전 모니터링 위원회 및 연구 윤리 연구는 기관의 연구 윤리 위원회의 승인을 받아 수행됩니다. 또한, 이식 환자에서 이 백신의 문제를 예상할 이유가 없지만, 백신과 일시적으로 관련된 주요 또는 재앙적 사건과 관련된 새로운 데이터를 검토할 데이터 안전 모니터링 위원회를 설립할 것입니다(심지어 명백한 인과관계 부재).

4.5.1 조기 종료 또는 철회 피험자 및/또는 부모/법적 보호자는 어떤 이유로든 언제든지 연구를 철회할 권리가 있습니다. 조사자는 또한 피험자에게 최선의 이익이 되는 경우 연구에서 피험자를 철회할 권리가 있습니다.

피험자 철회 기준은 다음과 같습니다.

• 정보에 입각한 동의 철회(어떤 이유로든 피험자의 철회 결정)
• 연구자의 의견에 따라 연구에 계속 참여하는 것이 피험자에게 최선의 이익이 아님을 나타내는 심각한 이상 반응
• 연구자의 의견에 따라 연구에 계속 참여하는 것이 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는다는 것을 나타내는 모든 임상적 부작용 또는 현재 진행 중인 질병(예: Gardasil®의 첫 번째 또는 두 번째 용량을 받은 후 과민증 증상이 나타나는 참가자는 연구에서 제외되며 Gardasil®의 추가 용량을 받지 않습니다.)
• 임신
• 위에 정의된 백신 투여 일정을 준수하지 않는 피험자 유해 사례로 인해 피험자가 철회하는 경우, 이는 기록되며 가능한 경우 이러한 사건이 해결되거나 안정화될 때까지 피험자를 계속 추적합니다.

4.5.2 부작용 모든 부작용은 아픈 어린이 병원의 부작용 보고 요건에 따라 아픈 어린이 병원 연구 윤리 위원회에 보고됩니다. 연구 약물에 대한 모든 심각하고 예상하지 못한 약물 부작용은 달력일 기준 15일 이내에 캐나다 보건부에 보고되거나 사망 또는 생명을 위협하는 사건의 경우 달력일 기준 7일 이내에 보고됩니다. 후자의 경우 추가 8일 이내에 후속 보고서를 제출해야 합니다. 이상반응은 소아아동병원의 표준 임상 관리 관행에 따라 관리됩니다.