Immunogenicitet og sikkerhed af human papillomavirusvaccine i faste organtransplantationsmodtagere

1. Hypotese Den humane papillomavirus (HPV)-vaccine, Gardasil®, vil sandsynligvis give beskyttelse hos solide organtransplanterede patienter mod de vaccinerede stammer med lavere immunogenicitet sammenlignet med raske kontroller. Vi forventer, at højere niveauer af immunundertrykkelse vil påvirke immunogent respons.

2. Formål Primært: At evaluere immunogeniciteten af ​​den rekombinante HPV-vaccine, Gardasil®, hos pædiatriske solidorgantransplantationsmodtagere sammenlignet med kontroller, samt at evaluere for kliniske risikofaktorer forbundet med lavere respons hos transplantationsmodtagere. Immunogenicitet vil blive vurderet gennem geometriske middeltitre (GMT) samt serokonversion.

   Sekundært: At evaluere sikkerheden af ​​Gardasil® hos transplanterede modtagere.

3. Baggrund

   3.1 Sygdom HPV er kendt for at disponere for livmoderhals-, anal- og en række hoved- og halskræft hos både raske voksne og hos dem, der er immunkompromitterede, inklusive dem, der har modtaget solide organtransplantationer. Det anslås, at 3 millioner kvinder i Canada er inficeret med HPV. Maksimal forekomst forekommer inden for 5-10 år efter første seksuelle erfaring, og unge kvinder repræsenterer den største kohorte, der er ramt af HPV.

   3.2 Vaccine I 2006 godkendte Food and Drug Administration den quadravalente rekombinante HPV-vaccine, Gardasil®, som er rettet mod stamme 16 og 18 samt 6 og 11, som er ansvarlige for henholdsvis 70 % af tilfældene af livmoderhalskræft og 90 % af kønsvorterne . Health Canada har for nylig godkendt Gardasil® til brug hos kvinder i alderen 9-45 år og mænd i alderen 9-26 år. Gardasil® har i adskillige kliniske forsøg vist sig at være effektiv til behandling af HPV ved at forhindre vaccineundertyperelaterede infektioner og præcancerøse læsioner. Gardasil® anses for generelt at være sikker og veltolereret baseret på rapporterede uønskede hændelser gennem regeringsdatabaser i USA, samt analyser fra uafhængige undersøgelser. Den bivalente HPV-vaccine, Cervarix®, virker også sikker og effektiv til at forebygge livmoderhalskræft, men dataene er mindre robuste, og der ville ikke være nogen beskyttelse mod kønsvortestammer. Langsigtede fordele ved HPV-vaccination er ukendte, men modeller har forudsagt både en betydelig dødelighedsfordel ved at forhindre tilfælde af livmoderhalskræft7 og overordnet omkostningseffektivitet; især hvis vaccinen gives til piger under 12 år.

   3.3 HPV hos transplantationspatienter På grund af den fremtrædende rolle, cellemedieret immunitet spiller i HPV, menes transplantationsmodtagere at have øget risiko for infektion, der fører til omfattende eller hyppige vorter og øget forekomst af hud- og anogenitale maligniteter. Hudkræft er den mest almindelige malignitet, der påvirker patienter efter transplantation. Forekomsten af ​​anogenital cancer skønnes at være 30-100 gange større hos transplanterede patienter sammenlignet med den generelle befolkning. HPV er en forebyggelig årsag til et stort antal af disse maligniteter, hvilket tyder på, at en vaccine potentielt kan modvirke noget af den sygelighed og dødelighed, som transplantationsmodtagere oplever. Desuden har undersøgelser antydet, at organtransplanterede patienter er mere tilbøjelige til at blive inficeret med HPV samt udvikle sekundære neoplasier. Af disse grunde har vaccination af denne population mod HPV potentiale for betydelige langsigtede fordele.

4. Metoder 4.1 Design Vi foreslår et prospektivt observationsstudie ved at evaluere det serologiske respons for de vaccinedækkede HPV-serotyper; 6, 11, 16 og 18. Denne undersøgelse vil drage fordel af rutinemæssigt, provinsielt finansieret befolkningsbaseret vaccinationsprogram, og patienter vil modtage vaccinen i undersøgelsen, som raske unge modtager i skolen i klasse 7 eller 8. Undersøgelsespersoner vil blive identificeret ved hjælp af lever- og nyretransplantationsdatabasen og kontrolpersoner vil blive identificeret gennem Hospital for Syge Børn ungdomsmedicinsk klinik. Der vil blive sendt et introduktionsbrev til familierne. Samtykke indhentes af den transplantationssygeplejerske eller den læge, patienten kender. Transplanterede personer vil gennemgå baseline- og post-immuniseringsserologi for at evaluere både GMT og for at dokumentere serokonversionsrespons på vaccinen. Gardasil® vil blive finansieret gennem provinsen Ontario. Kontroller vil modtage deres vaccine gennem ungdomsklinikken, skoler eller Toronto Public Health-klinikker i samfundet i henhold til den anbefalede tidsplan. Ved rekruttering vil der blive forsøgt at tegne baseline serologistatus, vaccinere og derefter indsamle post-immuniseringsserologi for at dokumentere serokonversion. For at lette rekrutteringen til kontroller, der har dokumenteret modtagelse af tre doser af vaccinen, vil disse børn dog kun blive rekrutteret til post-vaccinationsserologi for at sammenligne GMT'er. Kontrolvacciner vil også blive finansieret af Ontario-provinsen og administreret i overensstemmelse med Health Canada-standarder.

4.2 Efterforskningsagent

4.2.1 Vaccineopbevaring og egenskaber Gardasil® (Merck Canada Inc), den kvadravalente humane papillomavirus (type 6, 11, 16, 18) rekombinant vaccine, blev udvalgt til denne undersøgelse på grund af dets effektivitet og sikkerhedsdata hos raske forsøgspersoner, idet den er offentligt finansieret af provinsen Ontario, og det giver beskyttelse for 4 HPV-serotyper. Gardasil® bør opbevares på køl 2-8 grader Celsius, bør ikke fryses og forblive beskyttet mod lys. Den samlede tid uden for køleskabet bør ikke overstige 72 timer. Vacciner vil blive opbevaret i overensstemmelse med division 5 canadiske regler.

4.2.2 Administration af vaccine Gardasil®-vaccine anbefales at administreres intramuskulært i deltoideus eller lår i en dosis på 0,5 ml efter 0, 2 og 6 måneder. Selvom der vil blive gjort alt for at holde den førnævnte tidsplan, understøtter undersøgelser en vis fleksibilitet i tidsplanen. Den 2. dosis vil blive givet mindst 1 måned efter den 1., men ikke mere end 9 måneder. Den 3. dosis kan indgives 3 måneder efter den anden dosis, men ikke mere end 1 år efter den første dosis. Alle 3 doser skal administreres inden for en 1-års periode for at blive inkluderet i analysen. Forsøgspersoner vil blive overvåget i 15 minutter efter vaccination for eventuelle bivirkninger.

4.3 Prøvestørrelse Undersøgelsen vil blive baseret på GMT-immunogenicitet. Baseret på dette primære resultat ønsker vi at sammenligne serumtitre hos transplanterede patienter sammenlignet med kontroller. Prøvestørrelsesberegningen er baseret på 90 % effekt og 95 % konfidens og antagelsen om, at en HPV-vaccination vil resultere i beskyttende titre hos 80 % af transplantationspatienterne sammenlignet med 100 % af kontrollerne. En stikprøvestørrelse på ca. 75 transplantationsmodtagere og 75 kontroller vil derfor blive foretrukket for at påvise en signifikant forskel, dog er rekruttering af mindst 50 deltagere i hver gruppe acceptabel. Rekruttering vil foregå over en 6 måneders periode, hvilket resulterer i en samlet undersøgelsesvarighed på ca. 12 måneder, op til maksimalt 18 måneder, hvilket tager højde for mulige forsinkelser i vaccineadministration op til 1 år fra ophør af rekruttering.

4.4. Analyse I den primære analyse af immunogenicitet vil GMT'erne blive opsummeret for transplantationsmodtagere og sammenlignet med kontroller. Andelene af forsøgspersoner, der opnår beskyttende GMT'er, som defineret tidligere, vil blive sammenlignet ved at bruge Chi-square eller Fishers' eksakte test efter behov. Midler vil blive sammenlignet ved hjælp af Students t-test, eller en ikke-parametrisk procedure vil blive brugt til at sammenligne medianer, alt efter hvad der er relevant. Emner og kontroller vil blive evalueret som en head-to-head sammenligning. For kontroller vil serologi blive fortolket i forhold til tiden fra sidste dosis givet. Efterforskerne vil bruge en multivariat analytisk procedure til at undersøge virkningerne af flere uafhængige variable med immunogenicitet som den afhængige variabel. Disse uafhængige variabler er dem, der potentielt kan være forbundet med forskelle i immunrespons (f.eks. intervallet mellem transplantation og vaccineadministration). Andre variabler omfatter følgende: alder; type transplanteret organ; tilstedeværelse eller fravær af transplantatafstødning; type af immunundertrykkelse (f.eks. brug af anti-T-lymfocytterapi); immunglobulinterapi; cytomegalovirusinfektion og sygdom; Epstein-Barr virus infektion og sygdom; tilstedeværelse af bakterielle opportunistiske infektioner, samtidige sygdomme, steroiddoser og total lymfocyttal.

Den sekundære analyse vil fange og beskrive de negative virkninger blandt transplantationsmodtagere gennem telefonopkald efter 48 timer og 7 dage ved at bruge Public Health Ontario-rapporteringsformularen for bivirkninger

4.5 Datasikkerhedsovervågningsnævn og forskningsetik Undersøgelsen vil blive udført med godkendelse af institutionens Forskningsetiske Nævn. Selvom vi ikke har nogen grund til at forudse problemer med disse vacciner hos transplanterede patienter, vil vi etablere et datasikkerhedsovervågningsråd, der vil gennemgå nye data, der relaterer til større eller katastrofale hændelser, der er midlertidigt forbundet med vaccinen (selv i fravær af åbenlys kausalitet).

4.5.1 Tidlig afbrydelse eller tilbagetrækning Forsøgspersoner og/eller forældre/værger har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uanset årsag. Investigator har også ret til at trække forsøgspersoner ud af undersøgelsen, hvis det er i forsøgspersonens bedste interesse.

Emnets tilbagetrækningskriterier er som følger:

• Tilbagetrækning af informeret samtykke (subjektets beslutning om at trække sig tilbage uanset årsag)
• Alvorlig uønsket hændelse, som efter investigators mening indikerer, at fortsat deltagelse i undersøgelsen ikke er i forsøgspersonens bedste interesse
• Enhver klinisk uønsket hændelse eller interaktuel sygdom, som efter investigatorens mening indikerer, at fortsat deltagelse i undersøgelsen ikke er i forsøgspersonens bedste interesse (f. Deltagere, der udvikler symptomer på overfølsomhed efter at have modtaget den første eller anden dosis Gardasil®, vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen og vil ikke modtage yderligere doser Gardasil®)
• Graviditet
• Forsøgspersonens manglende overholdelse af vaccineadministrationsplanen defineret ovenfor. I tilfælde af, at et forsøgsperson trækkes ud på grund af en bivirkning, vil dette blive registreret, og forsøgspersonerne vil fortsætte med at blive fulgt, indtil disse hændelser er løst eller stabiliseret, hvis det er muligt.

4.5.2 Uønskede hændelser Alle uønskede hændelser vil blive indberettet til Hospital for Syge Børns Forskningsetiske Nævn i henhold til Hospital for Syge Børns rapporteringskrav. Alle alvorlige, uventede bivirkninger af undersøgelsesmedicinen vil blive rapporteret til Health Canada inden for 15 kalenderdage eller for død eller livstruende hændelser inden for 7 kalenderdage. I sidstnævnte tilfælde skal der indgives en opfølgningsrapport inden for 8 yderligere kalenderdage. Bivirkninger vil blive håndteret i overensstemmelse med Hospital for Syge Børns standard kliniske håndteringspraksis.