Inmunogenicidad y seguridad de la vacuna contra el virus del papiloma humano en receptores de trasplantes de órganos sólidos

1. Hipótesis La vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH), Gardasil®, probablemente brindará protección a los pacientes con trasplante de órganos sólidos contra las cepas vacunadas con tasas de inmunogenicidad más bajas en comparación con los controles sanos. Esperamos que niveles más altos de supresión inmune influyan en la respuesta inmunogénica.

2. Objetivo Primario: Evaluar la inmunogenicidad de la vacuna contra el VPH recombinante, Gardasil®, en receptores de trasplantes de órganos sólidos pediátricos en comparación con los controles, así como evaluar los factores de riesgo clínicos asociados con respuestas más bajas en los receptores de trasplantes. La inmunogenicidad se evaluará a través de títulos medios geométricos (GMT), así como la seroconversión.

   Secundario: Evaluar la seguridad de Gardasil® en receptores de trasplantes.

3. Antecedentes

   3.1 Enfermedad Se sabe que el VPH predispone al cáncer cervical, anal y una variedad de cánceres de cabeza y cuello tanto en adultos sanos como en aquellos inmunocomprometidos, incluidos aquellos que han recibido trasplantes de órganos sólidos. Se estima que 3 millones de mujeres en Canadá están infectadas con el VPH. La incidencia máxima ocurre dentro de los 5 a 10 años de la primera experiencia sexual y las mujeres adolescentes representan la cohorte más grande afectada por el VPH.

   3.2 Vacuna En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la vacuna contra el VPH recombinante tetravalente, Gardasil®, que se dirige a las cepas 16 y 18, así como a la 6 y 11, que son responsables del 70 % de los casos de cáncer de cuello uterino y del 90 % de las verrugas genitales, respectivamente. . Health Canada aprobó recientemente Gardasil® para uso en mujeres de 9 a 45 años y hombres de 9 a 26 años. Gardasil® ha demostrado en numerosos ensayos clínicos que es eficaz en el tratamiento del VPH al prevenir las infecciones relacionadas con el subtipo de la vacuna y las lesiones precancerosas. Gardasil® se considera generalmente seguro y bien tolerado según los eventos adversos informados a través de las bases de datos gubernamentales en los Estados Unidos, así como los análisis realizados por investigaciones independientes. La vacuna bivalente contra el VPH, Cervarix®, también parece segura y eficaz para prevenir el cáncer de cuello uterino; sin embargo, los datos son menos sólidos y no habría protección contra las cepas de verrugas genitales. Se desconocen los beneficios a largo plazo de la vacunación contra el VPH; sin embargo, los modelos han pronosticado tanto un beneficio significativo en la mortalidad al prevenir casos de cáncer de cuello uterino7 como una rentabilidad general; particularmente si la vacuna se administra a niñas menores de doce años.

   3.3 VPH en pacientes trasplantados Debido al papel prominente de la inmunidad mediada por células en el VPH, se considera que los receptores de trasplantes tienen un mayor riesgo de infección que conduce a verrugas extensas o frecuentes, y una mayor incidencia de neoplasias malignas anogenitales y de la piel. Los cánceres de piel son la neoplasia maligna más común que afecta a los pacientes después del trasplante. Se estima que la incidencia de cáncer anogenital es de 30 a 100 veces mayor en pacientes trasplantados en comparación con la población general. El VPH es una causa prevenible de una gran cantidad de estas neoplasias malignas, lo que sugiere que una vacuna podría frustrar parte de la morbilidad y mortalidad que experimentan los receptores de trasplantes. Además, los estudios han sugerido que los pacientes de trasplante de órganos tienen más probabilidades de infectarse con el VPH y de desarrollar neoplasias secundarias. Por estas razones, vacunar a esta población contra el VPH tiene el potencial de importantes beneficios a largo plazo.

4. Métodos 4.1 Diseño Proponemos un estudio observacional prospectivo mediante la evaluación de la respuesta serológica para los serotipos de VPH cubiertos por la vacuna; 6, 11, 16 y 18. Este estudio aprovechará el programa de vacunación basado en la población de rutina financiado por la provincia, y los pacientes recibirán la vacuna en el estudio que los adolescentes sanos reciben en la escuela en los grados 7 u 8. Los sujetos del estudio se identificarán utilizando la base de datos clínica de trasplante de hígado y riñón y los sujetos de control se identificarán a través de la clínica de medicina adolescente del Hospital for Sick Children. Se enviará una carta de presentación a las familias. El consentimiento será obtenido por la enfermera de trasplante o el médico conocido por el paciente. Los sujetos trasplantados se someterán a serología inicial y posterior a la inmunización para evaluar tanto GMT como para documentar la respuesta de seroconversión a la vacuna. Gardasil® será financiado a través de la provincia de Ontario. Los controles recibirán su vacuna a través de la clínica para adolescentes, las escuelas o las clínicas de salud pública de Toronto en la comunidad según el calendario recomendado. En el momento del reclutamiento, se intentará determinar el estado de la serología inicial, vacunar y luego recopilar la serología posterior a la inmunización para documentar la seroconversión. Sin embargo, para facilitar el reclutamiento para los controles que hayan recibido documentadamente tres dosis de la vacuna, estos niños serán reclutados para la serología posterior a la vacunación solo para comparar los GMT. Las vacunas de control también serán financiadas por la provincia de Ontario y administradas de acuerdo con los estándares de Health Canada.

4.2 Agente en investigación

4.2.1 Conservación y características de la vacuna Gardasil® (Merck Canada Inc), la vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma humano (tipos 6, 11, 16, 18), fue seleccionada para este estudio por sus datos de eficacia y seguridad en sujetos sanos, siendo financiada con fondos públicos por la provincia de Ontario, y brinda protección para 4 serotipos de VPH. Gardasil® debe almacenarse refrigerado entre 2 y 8 grados centígrados, no debe congelarse y permanecer protegido de la luz. El tiempo total fuera del refrigerador no debe exceder las 72 horas. Las vacunas se almacenarán de acuerdo con las regulaciones canadienses de la división 5.

4.2.2 Administración de la vacuna La vacuna Gardasil® se recomienda administrar por vía intramuscular en deltoides o muslo a dosis de 0,5ml a los 0, 2 y 6 meses. Si bien se hará todo lo posible para mantener el cronograma mencionado anteriormente, los estudios respaldan cierta flexibilidad en el cronograma. La segunda dosis se administrará al menos 1 mes después de la primera, pero no más de 9 meses. La tercera dosis se puede administrar 3 meses después de la segunda dosis, pero no más de 1 año después de la primera dosis. Las 3 dosis deben administrarse dentro de un período de 1 año para ser incluidas en el análisis. Los sujetos serán monitoreados durante 15 minutos después de la vacunación para detectar cualquier efecto adverso.

4.3 Tamaño de la muestra El estudio se basará en la inmunogenicidad de GMT. Sobre la base de este resultado primario, deseamos comparar los títulos séricos en pacientes trasplantados con los controles. El cálculo del tamaño de la muestra se basa en una potencia del 90 % y un 95 % de confianza, y en la suposición de que una vacuna contra el VPH dará como resultado títulos protectores en el 80 % de los pacientes trasplantados en comparación con el 100 % de los controles. Por lo tanto, se preferirá un tamaño de muestra de aproximadamente 75 receptores de trasplantes y 75 controles para detectar una diferencia significativa; sin embargo, es aceptable el reclutamiento de al menos 50 participantes en cada grupo. El reclutamiento se llevará a cabo durante un período de 6 meses, lo que dará como resultado una duración total del estudio de aproximadamente 12 meses, hasta un máximo de 18 meses, teniendo en cuenta los posibles retrasos en la administración de la vacuna hasta 1 año desde el final del reclutamiento.

4.4. Análisis En el análisis primario de inmunogenicidad, las GMT se resumirán para los receptores de trasplantes y se compararán con los controles. Las proporciones de sujetos que lograron GMT protectores, como se definió anteriormente, se compararán mediante la prueba exacta de Fisher o Chi-cuadrado, según corresponda. Las medias se compararán mediante la prueba t de Student o se utilizará un procedimiento no paramétrico para comparar las medianas, según corresponda. Los sujetos y los controles se evaluarán como una comparación directa. Para los controles, la serología se interpretará en relación con el tiempo transcurrido desde la última dosis administrada. Los investigadores utilizarán un procedimiento analítico multivariable para examinar los efectos de varias variables independientes con la inmunogenicidad como variable dependiente. Estas variables independientes son las que podrían estar potencialmente asociadas con diferencias en la respuesta inmune (p. ej., el intervalo entre el trasplante y la administración de la vacuna). Otras variables incluyen las siguientes: edad; tipo de órgano trasplantado; presencia o ausencia de rechazo del injerto; tipo de inmunosupresión (p. ej., uso de terapia anti-linfocitos T); terapia de inmunoglobulina; infección y enfermedad por citomegalovirus; infección y enfermedad por el virus de Epstein-Barr; presencia de infecciones bacterianas oportunistas, enfermedades concurrentes, dosis de esteroides y recuento total de linfocitos.

El análisis secundario capturará y describirá los efectos adversos entre los receptores de trasplantes a través de llamadas telefónicas a las 48 horas y los 7 días utilizando el formulario de notificación de eventos adversos de Public Health Ontario.

4.5 Consejo de Vigilancia de la Seguridad de los Datos y Ética de la Investigación El estudio se realizará con la aprobación del Consejo de Ética de la Investigación de la institución. Además, aunque no tenemos razones para anticipar problemas con estas vacunas en pacientes trasplantados, estableceremos una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos que revisará los datos emergentes que se relacionen con cualquier evento importante o catastrófico que esté asociado temporalmente con la vacuna (incluso en el ausencia de causalidad evidente).

4.5.1 Terminación anticipada o retiro Los sujetos y/o los padres/tutores legales tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. El investigador también tiene derecho a retirar sujetos del estudio si es en el mejor interés del sujeto.

Los criterios de retiro de sujetos son los siguientes:

• Retiro del consentimiento informado (decisión del sujeto de retirarse por cualquier motivo)
• Evento adverso grave que, en opinión del investigador, indica que la participación continua en el estudio no es lo mejor para el sujeto
• Cualquier evento adverso clínico o enfermedad intercurrente que, en opinión del investigador, indique que la participación continua en el estudio no es lo mejor para el sujeto (ej. Los participantes que desarrollen síntomas de hipersensibilidad después de recibir la primera o la segunda dosis de Gardasil® serán retirados del estudio y no recibirán más dosis de Gardasil®)
• El embarazo
• Incumplimiento del sujeto con el programa de administración de la vacuna definido anteriormente En caso de que un sujeto se retire debido a un Evento Adverso, esto se registrará y se continuará con el seguimiento de los sujetos hasta que estos eventos se resuelvan o estabilicen, si es posible.

4.5.2 Eventos adversos Todos los eventos adversos se informarán a la Junta de ética de investigación del Hospital for Sick Children de acuerdo con los requisitos de notificación de eventos adversos del Hospital for Sick Children. Todas las reacciones adversas graves e inesperadas al medicamento del estudio se informarán a Health Canada dentro de los 15 días calendario o en caso de muerte o eventos que pongan en peligro la vida, dentro de los 7 días calendario. En este último caso, se deberá presentar un informe de seguimiento dentro de los 8 días naturales adicionales. Las reacciones adversas se manejarán de acuerdo con las prácticas estándar de manejo clínico del Hospital for Sick Children.