Ihmisen papilloomavirusrokotteen immunogeenisyys ja turvallisuus kiinteiden elinsiirtojen vastaanottajilla

1. Hypoteesi Ihmisen papilloomavirus (HPV) -rokote Gardasil® tarjoaa todennäköisesti suojan kiinteiden elinsiirtopotilaiden rokotettuja kantoja vastaan, joiden immunogeenisyysaste on pienempi kuin terveillä kontrolleilla. Odotamme korkeampien immuunivasteen tasojen vaikuttavan immunogeeniseen vasteeseen.

2. Tavoite Ensisijainen: Arvioida yhdistelmä-HPV-rokotteen Gardasil® immunogeenisyyttä lapsipotilailla kiinteiden elinsiirtojen vastaanottajilla verrokkeihin verrattuna, sekä arvioida kliinisiä riskitekijöitä, jotka liittyvät alempiin vasteisiin transplantaation vastaanottajilla. Immunogeenisuus arvioidaan geometristen keskiarvojen (GMT) sekä serokonversion avulla.

   Toissijainen: Arvioida Gardasilin® turvallisuutta elinsiirtopotilailla.

3. Tausta

   3.1 Sairaus HPV:n tiedetään altistavan kohdunkaulan, peräaukon ja erilaisille pään ja kaulan syöville sekä terveillä aikuisilla että immuunipuutteisilla, mukaan lukien ne, joille on tehty kiinteä elinsiirto. Arviolta 3 miljoonaa naista Kanadassa on saanut HPV-tartunnan. Huippu ilmaantuvuus saavutetaan 5–10 vuoden kuluessa ensimmäisestä seksuaalisesta kokemuksesta, ja teini-ikäiset naiset ovat suurin HPV:n saastuttama kohortti.

   3.2 Rokote Vuonna 2006 elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi neliarvoisen rekombinantti HPV-rokotteen Gardasil®, joka kohdistuu kantoihin 16 ja 18 sekä 6 ja 11, jotka aiheuttavat 70 % kohdunkaulan syöpätapauksista ja 90 % sukupuolielinten syyliä. . Health Canada on hiljattain hyväksynyt Gardasilin® käytettäväksi 9–45-vuotiailla naisilla ja 9–26-vuotiailla miehillä. Gardasil® on lukuisissa kliinisissä tutkimuksissa osoitettu tehokkaaksi HPV:n hoidossa estämällä rokotteen alatyyppiin liittyviä infektioita ja syövän esiasteita. Gardasilia pidetään yleisesti turvallisena ja hyvin siedettynä Yhdysvaltojen hallituksen tietokantojen raportoimien haittatapahtumien sekä riippumattomien tutkimusten analyysien perusteella. Kaksiarvoinen HPV-rokote, Cervarix®, vaikuttaa myös turvalliselta ja tehokkaalta kohdunkaulansyövän ehkäisyssä, mutta tiedot eivät ole yhtä luotettavat, eivätkä ne suojaa sukupuolielinten syyläkantoja vastaan. HPV-rokotteen pitkän aikavälin hyödyt eivät ole tiedossa, mutta mallit ovat ennustaneet sekä merkittävän kuolleisuuden edun ehkäisemällä kohdunkaulan syöpätapauksia7 että yleistä kustannustehokkuutta; varsinkin jos rokote annetaan alle 12-vuotiaille tytöille.

   3.3 HPV siirtopotilailla Soluvälitteisen immuniteetin merkittävän roolin vuoksi HPV:ssä siirteen saajilla katsotaan olevan lisääntynyt infektioriski, joka johtaa laajoihin tai toistuviin syyliin ja lisääntyneeseen iho- ja anogenitaalisten pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuuteen. Ihosyövät ovat yleisin pahanlaatuinen kasvain, joka vaikuttaa potilaisiin elinsiirron jälkeen. Anogenitaalisen syövän ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 30-100 kertaa suurempi elinsiirtopotilailla verrattuna yleiseen väestöön. HPV on ehkäistävissä oleva syy suureen määrään näitä pahanlaatuisia kasvaimia, mikä viittaa siihen, että rokote voisi mahdollisesti estää osan elinsiirron saajien kokemasta sairastavuudesta ja kuolleisuudesta. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että elinsiirtopotilaat saavat todennäköisemmin HPV-tartunnan ja heillä on todennäköisemmin sekundaarisia kasvaimia. Näistä syistä tämän väestön HPV-rokotteella voi olla merkittäviä pitkän aikavälin hyötyjä.

4. Menetelmät 4.1 Suunnittelu Ehdotamme prospektiivista havainnointitutkimusta, jossa arvioidaan serologista vastetta rokotteen kattamille HPV-serotyypeille; 6, 11, 16 ja 18. Tässä tutkimuksessa hyödynnetään rutiininomaista, maakuntien rahoittamaa väestöpohjaista rokotusohjelmaa, ja potilaat saavat tutkimuksessa rokotteen, jonka terveet nuoret saavat koulussa 7 tai 8 luokalla. Tutkittavat yksilöidään maksan ja munuaisensiirtojen kliinisen tietokannan avulla ja kontrollikohteet tunnistetaan Sairaan lasten sairaalan nuorten lääketieteellisen klinikan kautta. Perheille lähetetään esittelykirje. Suostumuksen saa potilaan tuntema elinsiirtohoitaja tai lääkäri. Elinsiirtopotilaille suoritetaan perus- ja immunisaation jälkeinen serologia sekä GMT:n arvioimiseksi että rokotteen serokonversiovasteen dokumentoimiseksi. Gardasil® rahoitetaan Ontarion provinssin kautta. Kontrollit saavat rokotteensa nuorisoklinikan, koulujen tai paikkakunnan Toronton kansanterveysklinikan kautta suositellun aikataulun mukaisesti. Rekrytoinnin yhteydessä yritetään määrittää serologinen perustila, rokotetaan ja sitten kerätään immunisaation jälkeinen serologia serokonversion dokumentoimiseksi. Kuitenkin helpottaakseen rekrytointia kontrolleihin, jotka ovat dokumentoineet kolmen rokoteannoksen vastaanottamisen, nämä lapset värvätään rokotuksen jälkeiseen serologiaan vain GMT-arvojen vertailua varten. Ontarion provinssi rahoittaa myös kontrollirokotteita, ja ne annetaan Health Canada -standardien mukaisesti.

4.2 Tutkintaagentti

4.2.1 Rokotteen säilytys ja ominaisuudet Gardasil® (Merck Canada Inc), neliarvoinen ihmisen papilloomavirus (tyypit 6, 11, 16, 18) rekombinanttirokote, valittiin tähän tutkimukseen sen teho- ja turvallisuustietojen perusteella terveillä koehenkilöillä, ja se on julkisesti rahoitettu. Ontarion provinssissa, ja se tarjoaa suojan neljälle HPV-serotyypille. Gardasil® tulee säilyttää jääkaapissa 2-8 celsiusasteessa, ei saa jäätyä ja säilytettävä valolta suojattuna. Kokonaisaika jääkaapin ulkopuolella saa olla enintään 72 tuntia. Rokotteet varastoidaan Division 5 Kanadan määräysten mukaisesti.

4.2.2 Rokotteen anto Gardasil®-rokotetta suositellaan annettavaksi lihaksensisäisesti hartialihakseen tai reiteen 0,5 ml:n annoksella 0, 2 ja 6 kuukauden kohdalla. Vaikka edellä mainitussa aikataulussa pyritään pitämään kaikkensa, tutkimukset tukevat aikataulun joustavuutta. Toinen annos annetaan vähintään 1 kuukauden kuluttua ensimmäisestä, mutta enintään 9 kuukauden kuluttua. Kolmas annos voidaan antaa 3 kuukautta toisen annoksen jälkeen, mutta enintään 1 vuoden kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Kaikki 3 annosta on annettava 1 vuoden aikana, jotta ne voidaan sisällyttää analyysiin. Koehenkilöitä tarkkaillaan 15 minuutin ajan rokotuksen jälkeen mahdollisten haittavaikutusten varalta.

4.3 Näytteen koko Tutkimus perustuu GMT-immunogeenisyyteen. Tämän ensisijaisen tuloksen perusteella haluamme verrata siirtopotilaiden seerumitittereitä verrokkeihin. Otoskoon laskenta perustuu 90 %:n tehoon ja 95 %:n luotettavuuteen sekä olettamukseen, että HPV-rokote johtaa suojaaviin tiittereihin 80 %:lla elinsiirtopotilaista verrattuna 100 %:iin kontrolleista. Noin 75 siirrännäisen vastaanottajan ja 75 kontrollin otoskoko on siksi suositeltava merkittävän eron havaitsemiseksi, kuitenkin vähintään 50 osallistujan rekrytointi kuhunkin ryhmään on hyväksyttävää. Rekrytointi tapahtuu 6 kuukauden ajanjaksolla, jolloin tutkimuksen kokonaiskesto on noin 12 kuukautta, enintään 18 kuukautta, mikä ottaa huomioon mahdolliset viivästykset rokotteen antamisessa enintään 1 vuoden kuluttua rekrytoinnin päättymisestä.

4.4 Analyysi Immunogeenisuuden primaarisessa analyysissä GMT:t tehdään yhteenveto siirteen vastaanottajien osalta ja verrataan kontrolleihin. Aiemmin määritellyt suojaavien GMT-arvojen saavuttaneiden koehenkilöiden osuuksia verrataan käyttämällä Chi-neliötä tai Fishersin tarkkaa testiä tarpeen mukaan. Keskiarvoja verrataan käyttämällä Studentin t-testiä tai ei-parametrista menettelyä käytetään mediaanien vertaamiseen tarpeen mukaan. Koehenkilöt ja kontrollit arvioidaan suorana vertailuna. Kontrollien serologiaa tulkitaan suhteessa aikaan viimeisestä annoksesta. Tutkijat käyttävät monimuuttujaanalyyttistä menettelyä tutkiakseen useiden riippumattomien muuttujien vaikutuksia immunogeenisyyden ollessa riippuvainen muuttuja. Nämä riippumattomat muuttujat ovat sellaisia, jotka voivat mahdollisesti liittyä eroihin immuunivasteessa (esim. elinsiirron ja rokotteen antamisen välinen aika). Muita muuttujia ovat seuraavat: ikä; siirretyn elimen tyyppi; siirteen hyljintäreaktion olemassaolo tai puuttuminen; immuunisuppression tyyppi (esim. anti-T-lymfosyyttiterapian käyttö); immuuniglobuliinihoito; sytomegalovirusinfektio ja sairaus; Epstein-Barr-virusinfektio ja -tauti; bakteeriperäisten opportunististen infektioiden esiintyminen, samanaikaiset sairaudet, steroidiannokset ja lymfosyyttien kokonaismäärä.

Toissijainen analyysi kaappaa ja kuvaa haitalliset vaikutukset elinsiirtojen vastaanottajien keskuudessa puhelimitse kello 48 tuntia ja 7 päivää käyttäen Public Health Ontarion haittatapahtumien ilmoituslomaketta

4.5 Tietoturvallisuuden seurantalautakunta ja tutkimusetiikka Selvitys tehdään laitoksen tutkimuseettisen lautakunnan hyväksynnällä. Lisäksi, vaikka meillä ei ole mitään syytä ennakoida ongelmia näiden rokotteiden kanssa elinsiirtopotilailla, perustamme tietosuojavalvontalautakunnan, joka tarkastelee uusia tietoja, jotka liittyvät kaikkiin suuriin tai katastrofaalisiin tapahtumiin, jotka liittyvät rokotteeseen ajallisesti (jopa ilmeisen syy-yhteyden puuttuminen).

4.5.1 Ennenaikainen lopettaminen tai vetäytyminen Koehenkilöillä ja/tai vanhemmilla/laillisilla huoltajilla on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä. Tutkijalla on myös oikeus poistaa koehenkilöt tutkimuksesta, jos se on tutkittavan edun mukaista.

Aiheen peruuttamiskriteerit ovat seuraavat:

• Tietoon perustuvan suostumuksen peruuttaminen (kohteen päätös peruuttaa mistä tahansa syystä)
• Vakava haittatapahtuma, joka tutkijan mielestä osoittaa, että tutkimukseen osallistumisen jatkaminen ei ole tutkittavan edun mukaista
• Mikä tahansa kliininen haittatapahtuma tai väliaikainen sairaus, joka tutkijan mielestä osoittaa, että tutkimukseen osallistumisen jatkaminen ei ole tutkittavan edun mukaista (esim. Osallistujat, joille kehittyy yliherkkyysoireita saatuaan ensimmäisen tai toisen Gardasil®-annoksen, poistetaan tutkimuksesta eivätkä he saa uusia Gardasil®-annoksia.
• Raskaus
• Potilaan noudattamatta jättäminen yllä määritellyn rokotteen antoaikataulun kanssa Jos koehenkilö vedetään pois haittatapahtuman vuoksi, tämä kirjataan ja koehenkilöitä seurataan, kunnes nämä tapahtumat on ratkaistu tai stabiloitunut, jos mahdollista.

4.5.2 Haittatapahtumat Kaikista haittatapahtumista ilmoitetaan sairaiden lasten sairaalan tutkimuseettiselle lautakunnalle Sairaan lasten sairaalan haittatapahtumien raportointivaatimusten mukaisesti. Kaikki tutkimuslääkkeen aiheuttamat vakavat, odottamattomat lääkereaktiot ilmoitetaan Health Canadalle 15 kalenteripäivän kuluessa tai kuoleman tai hengenvaarallisten tapahtumien osalta 7 kalenteripäivän kuluessa. Jälkimmäisessä tapauksessa seurantaraportti on tehtävä 8 lisäkalenteripäivän kuluessa. Haittavaikutuksia hallitaan Sairaiden lasten sairaalan kliinisen hoitokäytännön mukaisesti.