Imunogenicita a bezpečnost vakcíny proti lidskému papilomaviru u příjemců transplantací pevných orgánů

1. Hypotéza Vakcína proti lidskému papilomaviru (HPV), Gardasil®, pravděpodobně poskytne ochranu u pacientů po transplantaci solidních orgánů proti očkovaným kmenům s nižší mírou imunogenicity ve srovnání se zdravými kontrolami. Očekáváme, že vyšší úrovně imunitní suprese ovlivní imunogenní odpověď.

2. Primární cíl: Vyhodnotit imunogenicitu rekombinantní HPV vakcíny, Gardasil®, u dětských příjemců transplantátu solidního orgánu ve srovnání s kontrolami, a také vyhodnotit klinické rizikové faktory spojené s nižší odpovědí u příjemců transplantátu. Imunogenicita bude hodnocena pomocí geometrických středních titrů (GMT) a také sérokonverze.

   Sekundární: Vyhodnotit bezpečnost Gardasilu® u příjemců transplantátu.

3. Pozadí

   3.1 Onemocnění Je známo, že HPV predisponuje k rakovině děložního čípku, konečníku a různým typům rakoviny hlavy a krku jak u zdravých dospělých, tak u osob s oslabenou imunitou, včetně těch, kteří podstoupili transplantaci solidních orgánů. Odhaduje se, že 3 miliony žen v Kanadě jsou infikovány HPV. Vrchol výskytu nastává během 5-10 let od první sexuální zkušenosti a dospívající ženy představují největší kohortu postiženou HPV.

   3.2 Vakcína V roce 2006 schválil Úřad pro potraviny a léčiva kvadravalentní rekombinantní HPV vakcínu Gardasil®, která se zaměřuje na kmeny 16 a 18 a také 6 a 11, které jsou zodpovědné za 70 % případů rakoviny děložního čípku a 90 % genitálních bradavic. . Health Canada nedávno schválila Gardasil® pro použití u žen ve věku 9-45 let a mužů ve věku 9-26 let. V četných klinických studiích bylo prokázáno, že Gardasil® je účinný při léčbě HPV prevencí infekcí souvisejících s podtypy vakcíny a prekancerózních lézí. Gardasil® je považován za obecně bezpečný a dobře tolerovaný na základě hlášených nežádoucích účinků prostřednictvím vládních databází ve Spojených státech, jakož i analýz nezávislých výzkumů. Bivalentní vakcína proti HPV, Cervarix®, se také zdá být bezpečná a účinná v prevenci rakoviny děložního čípku, avšak údaje jsou méně spolehlivé a neexistuje žádná ochrana proti kmenům genitálních bradavic. Dlouhodobý přínos očkování proti HPV není znám, modely však předpovídaly jak významný přínos pro úmrtnost díky prevenci případů rakoviny děložního čípku7, tak celkovou nákladovou efektivitu; zvláště pokud je vakcína podávána dívkám mladším dvanácti let.

   3.3 HPV u pacientů po transplantaci Vzhledem k významné úloze buněčně zprostředkované imunity u HPV jsou příjemci transplantátu pociťováni jako vystaveni zvýšenému riziku infekce vedoucí k rozsáhlým nebo častým bradavicím a zvýšenému výskytu kožních a anogenitálních malignit. Rakovina kůže je nejčastějším zhoubným nádorem postihujícím pacienty po transplantaci. Odhaduje se, že výskyt anogenitálního karcinomu je u pacientů po transplantaci 30–100krát vyšší ve srovnání s běžnou populací. HPV je preventabilní příčinou velkého počtu těchto malignit, což naznačuje, že vakcína by mohla potenciálně zmařit některé z nemocnosti a úmrtnosti příjemců transplantátu. Kromě toho studie naznačují, že u pacientů po transplantaci orgánů je pravděpodobnější, že budou infikováni HPV a také se u nich vyvinou sekundární neoplazie. Z těchto důvodů má očkování této populace proti HPV potenciál pro významné dlouhodobé přínosy.

4. Metody 4.1 Návrh Navrhujeme prospektivní observační studii vyhodnocením sérologické odpovědi pro vakcínou pokryté sérotypy HPV; 6, 11, 16 a 18. Tato studie využije rutinního, provinciálně financovaného populačního očkovacího programu a pacienti dostanou vakcínu ve studii, kterou dostávají zdraví dospívající ve škole v 7. nebo 8. ročníku. Předměty studie budou identifikovány pomocí klinické databáze transplantací jater a ledvin a kontrolní subjekty budou identifikovány prostřednictvím kliniky dorostového lékařství Nemocnice pro nemocné děti. Rodinám bude zaslán úvodní dopis. Souhlas získá transplantační sestra nebo lékař, který je pacientovi znám. Subjekty s transplantací podstoupí základní a postimunizační sérologii, aby se vyhodnotila jak GMT, tak i dokumentovala sérokonverzní odpověď na vakcínu. Gardasil® bude financován prostřednictvím provincie Ontario. Kontroly obdrží vakcínu prostřednictvím kliniky pro dospívající, škol nebo klinik veřejného zdraví v Torontu v komunitě podle doporučeného plánu. Při náboru bude proveden pokus o sestavení základního sérologického stavu, vakcinace a poté odběr poimunizační sérologie pro dokumentaci sérokonverze. Aby se však usnadnil nábor pro kontroly, které zdokumentovaly obdržení tří dávek vakcíny, budou tyto děti zařazeny do postvakcinační sérologie pouze za účelem porovnání GMT. Kontrolní vakcíny budou také financovány provincií Ontario a podávány v souladu se standardy Health Canada.

4.2 Vyšetřovací agent

4.2.1 Skladování a vlastnosti vakcíny Gardasil® (Merck Canada Inc), rekombinantní vakcína Quadravalentní lidský papilomavirus (typy 6, 11, 16, 18), byla pro tuto studii vybrána na základě údajů o účinnosti a bezpečnosti u zdravých jedinců a byla financována z veřejných zdrojů. provincií Ontario a poskytuje ochranu pro 4 sérotypy HPV. Gardasil® by měl být skladován v chladničce při teplotě 2-8 stupňů Celsia, neměl by být zmrazován a měl by zůstat chráněn před světlem. Celková doba mimo chladničku by neměla přesáhnout 72 hodin. Vakcíny budou skladovány v souladu s kanadskými předpisy divize 5.

4.2.2 Podání vakcíny Vakcínu Gardasil® se doporučuje podat intramuskulárně do deltového svalu nebo stehna v dávce 0,5 ml v 0., 2. a 6. měsíci. I když bude vynaloženo veškeré úsilí k dodržení výše uvedeného rozvrhu, studie podporují určitou flexibilitu v rozvrhu. 2. dávka bude podána nejméně 1 měsíc po 1., ale ne více než 9 měsíců. 3. dávka může být podána 3 měsíce po druhé dávce, ale ne více než 1 rok po první dávce. Všechny 3 dávky musí být podány během 1 roku, aby mohly být zahrnuty do analýzy. Subjekty budou sledovány po dobu 15 minut po vakcinaci na jakékoli nežádoucí účinky.

4.3 Velikost vzorku Studie bude založena na imunogenicitě GMT. Na základě tohoto primárního výsledku chceme porovnat sérové ​​titry u pacientů po transplantaci ve srovnání s kontrolami. Výpočet velikosti vzorku je založen na 90% síle a 95% spolehlivosti a předpokladu, že očkování proti HPV povede k ochranným titrům u 80 % pacientů po transplantaci ve srovnání se 100 % kontrol. Pro detekci významného rozdílu bude proto upřednostňován vzorek o velikosti přibližně 75 příjemců transplantátu a 75 kontrol, nicméně nábor alespoň 50 účastníků v každé skupině je přijatelný. Nábor bude probíhat po dobu 6 měsíců, což povede k celkovému trvání studie přibližně 12 měsíců, maximálně 18 měsíců, což zahrnuje možná zpoždění v podávání vakcíny až 1 rok od konce náboru.

4.4. Analýza V primární analýze imunogenicity budou u příjemců transplantátu shrnuty GMT a porovnány s kontrolami. Podíl subjektů dosahujících ochranné GMT, jak je definováno výše, bude porovnán pomocí Chí-kvadrát nebo Fishersova exaktního testu, podle potřeby. Průměry budou porovnány pomocí Studentova t-testu, případně bude pro srovnání mediánů použit neparametrický postup. Subjekty a kontroly budou hodnoceny jako přímé srovnání. U kontrol bude sérologie interpretována relativně k času od poslední podané dávky. Výzkumníci použijí vícerozměrný analytický postup ke zkoumání účinků několika nezávislých proměnných s imunogenicitou jako závislou proměnnou. Tyto nezávislé proměnné jsou ty, které by mohly být potenciálně spojeny s rozdíly v imunitní odpovědi (např. interval mezi transplantací a podáním vakcíny). Mezi další proměnné patří následující: věk; typ transplantovaného orgánu; přítomnost nebo nepřítomnost rejekce štěpu; typ imunitní suprese (např. použití anti-T lymfocytární terapie); imunoglobulinová terapie; cytomegalovirová infekce a onemocnění; infekce a onemocnění virem Epstein-Barrové; přítomnost bakteriálních oportunních infekcí, souběžná onemocnění, dávky steroidů a celkový počet lymfocytů.

Sekundární analýza zachytí a popíše nežádoucí účinky mezi příjemci transplantátu prostřednictvím telefonických hovorů po 48 hodinách a 7 dnech s využitím formuláře pro hlášení nežádoucích účinků Public Health Ontario

4.5 Rada pro monitorování bezpečnosti dat a etika výzkumu Studie bude provedena se souhlasem Rady pro etiku výzkumu instituce. Kromě toho, i když nemáme žádné důvody předjímat problémy s těmito vakcínami u pacientů po transplantaci, zřídíme Výbor pro monitorování bezpečnosti dat, který bude přezkoumávat vznikající údaje, které se týkají jakýchkoli velkých nebo katastrofických událostí, které jsou dočasně spojeny s vakcínou (dokonce i v absence zjevné kauzality).

4.5.1 Předčasné ukončení nebo odstoupení Subjekty a/nebo rodiče/zákonní zástupci mají právo ze studie kdykoli a z jakéhokoli důvodu odstoupit. Zkoušející má také právo odvolat subjekty ze studie, pokud je to v nejlepším zájmu subjektu.

Kritéria pro stažení předmětu jsou následující:

• Odvolání informovaného souhlasu (rozhodnutí subjektu odvolat z jakéhokoli důvodu)
• Závažná nežádoucí příhoda, která podle názoru zkoušejícího naznačuje, že pokračování účasti ve studii není v nejlepším zájmu subjektu
• Jakákoli klinická nežádoucí příhoda nebo interaktuální onemocnění, které podle názoru zkoušejícího naznačuje, že pokračování účasti ve studii není v nejlepším zájmu subjektu (např. Účastníci, u kterých se po podání první nebo druhé dávky přípravku Gardasil® rozvinou příznaky přecitlivělosti, budou ze studie vyřazeni a nedostanou další dávky přípravku Gardasil®)
• Těhotenství
• Nedodržování výše uvedeného schématu podávání vakcíny subjektem V případě, že je subjekt vyřazen z důvodu nežádoucí příhody, bude to zaznamenáno a subjekty budou nadále sledovány, dokud tyto příhody nevymizí nebo se stabilizují, pokud je to možné.

4.5.2 Nežádoucí příhody Všechny nežádoucí příhody budou hlášeny Etické radě pro výzkum Nemocnice pro nemocné děti v souladu s požadavky hlášení nežádoucích příhod Nemocnice pro nemocné děti. Všechny závažné, neočekávané nežádoucí reakce na studovaný lék budou hlášeny Health Canada do 15 kalendářních dnů nebo v případě úmrtí nebo život ohrožujících událostí do 7 kalendářních dnů. V druhém případě musí být do dalších 8 kalendářních dnů podána následná zpráva. Nežádoucí účinky budou řízeny v souladu se standardními postupy klinického řízení Nemocnice pro nemocné děti.