Imunogenicidade e Segurança da Vacina do Vírus do Papiloma Humano em Receptores de Transplante de Órgãos Sólidos

1. Hipótese A vacina contra o papilomavírus humano (HPV), Gardasil®, provavelmente fornecerá proteção em pacientes com transplante de órgãos sólidos contra as cepas vacinadas com taxas de imunogenicidade mais baixas em comparação com controles saudáveis. Esperamos que níveis mais altos de supressão imunológica influenciem a resposta imunogênica.

2. Objetivo Primário: Avaliar a imunogenicidade da vacina contra o HPV recombinante, Gardasil®, em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos em comparação com controles, bem como avaliar fatores de risco clínicos associados a respostas mais baixas em receptores de transplante. A imunogenicidade será avaliada por meio de títulos geométricos médios (GMT), bem como soroconversão.

   Secundário: Avaliar a segurança de Gardasil® em receptores de transplante.

3. Fundo

   3.1 Doença Sabe-se que o HPV predispõe ao câncer cervical, anal e a uma variedade de cânceres de cabeça e pescoço, tanto em adultos saudáveis ​​quanto naqueles imunocomprometidos, incluindo aqueles que receberam transplantes de órgãos sólidos. Estima-se que 3 milhões de mulheres no Canadá estejam infectadas com o HPV. O pico de incidência ocorre dentro de 5 a 10 anos após a primeira experiência sexual e as adolescentes representam a maior coorte afetada pelo HPV.

   3.2 Vacina Em 2006, a Food and Drug Administration aprovou a vacina quadrivalente recombinante contra o HPV, Gardasil®, que tem como alvo as cepas 16 e 18, bem como 6 e 11, responsáveis ​​por 70% dos casos de câncer cervical e 90% das verrugas genitais, respectivamente . A Health Canada aprovou recentemente o Gardasil® para uso em mulheres de 9 a 45 anos e homens de 9 a 26 anos. Gardasil® demonstrou em numerosos ensaios clínicos ser eficaz no tratamento do HPV, prevenindo infecções relacionadas ao subtipo da vacina e lesões pré-cancerosas. Gardasil® é considerado geralmente seguro e bem tolerado com base em eventos adversos relatados por meio de bancos de dados governamentais nos Estados Unidos, bem como análises de pesquisas independentes. A vacina bivalente contra o HPV, Cervarix®, também parece segura e eficaz na prevenção do câncer cervical, porém os dados são menos robustos e não haveria proteção contra cepas de verrugas genitais. Os benefícios a longo prazo da vacinação contra o HPV são desconhecidos, no entanto, os modelos previram um benefício significativo na mortalidade ao prevenir casos de câncer cervical7 e custo-efetividade geral; particularmente se a vacina for administrada a meninas com menos de doze anos.

   3.3 HPV em Pacientes Transplantados Devido ao papel proeminente da imunidade mediada por células no HPV, os receptores de transplantes correm maior risco de infecção levando a verrugas extensas ou frequentes e aumento da incidência de malignidades cutâneas e anogenitais. Os cânceres de pele são as neoplasias malignas mais comuns que afetam os pacientes pós-transplante. Estima-se que a incidência de câncer anogenital seja 30 a 100 vezes maior em pacientes transplantados em comparação com a população em geral. O HPV é uma causa evitável de um grande número dessas malignidades, sugerindo que uma vacina poderia potencialmente impedir parte da morbidade e mortalidade experimentadas pelos receptores de transplante. Além disso, estudos têm sugerido que pacientes transplantados de órgãos são mais propensos a serem infectados pelo HPV, bem como desenvolver neoplasias secundárias. Por essas razões, a vacinação dessa população contra o HPV tem potencial para benefícios significativos a longo prazo.

4. Métodos 4.1 Desenho Estamos propondo um estudo observacional prospectivo avaliando a resposta sorológica para os sorotipos de HPV cobertos pela vacina; 6, 11, 16 e 18. Este estudo aproveitará o programa de vacinação de rotina, financiado provincialmente com base na população, e os pacientes receberão a vacina no estudo que adolescentes saudáveis ​​recebem na escola na 7ª ou 8ª séries. Os participantes do estudo serão identificados usando o banco de dados clínico de transplante de fígado e rim e os sujeitos de controle serão identificados através da clínica de medicina adolescente do Hospital for Sick Children. Uma carta de apresentação será enviada às famílias. O consentimento será obtido pela enfermeira de transplante ou médico conhecido do paciente. Os indivíduos transplantados serão submetidos a sorologia inicial e pós-imunização para avaliar tanto o GMT quanto para documentar a resposta de soroconversão à vacina. Gardasil® será financiado pela província de Ontário. Os controles receberão a vacina por meio da clínica para adolescentes, escolas ou clínicas de saúde pública de Toronto na comunidade, de acordo com o cronograma recomendado. No recrutamento, será feita uma tentativa de traçar o status sorológico basal, vacinar e, em seguida, coletar sorologia pós-imunização para documentar a soroconversão. No entanto, para facilitar o recrutamento de controles que tenham recebido três doses documentadas da vacina, essas crianças serão recrutadas para sorologia pós-vacinação apenas para comparação de GMTs. As vacinas de controle também serão financiadas pela província de Ontário e administradas de acordo com os padrões da Health Canada.

4.2 Agente Investigador

4.2.1 Armazenamento e características da vacina Gardasil® (Merck Canada Inc), a Vacina Recombinante Quadravalente do Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16, 18), foi selecionada para este estudo por seus dados de eficácia e segurança em indivíduos saudáveis, sendo financiada publicamente pela província de Ontário, e fornece proteção para 4 sorotipos de HPV. Gardasil® deve ser armazenado refrigerado 2-8 graus Celsius, não deve ser congelado e deve permanecer protegido da luz. O tempo total fora da geladeira não deve ultrapassar 72 horas. As vacinas serão armazenadas em conformidade com os regulamentos canadenses da divisão 5.

4.2.2 Administração da vacina A vacina Gardasil® é recomendada para ser administrada por via intramuscular no deltoide ou coxa na dose de 0,5ml aos 0, 2 e 6 meses. Embora todos os esforços sejam feitos para manter o cronograma acima mencionado, os estudos oferecem alguma flexibilidade no cronograma. A 2ª dose será administrada pelo menos 1 mês após a 1ª, mas não mais de 9 meses. A 3ª dose pode ser administrada 3 meses após a segunda dose, mas não mais de 1 ano após a primeira dose. Todas as 3 doses devem ser administradas dentro de um período de 1 ano para serem incluídas na análise. Os indivíduos serão monitorados por 15 minutos após a vacinação para quaisquer efeitos adversos.

4.3 Tamanho da Amostra O estudo será desenvolvido com base na imunogenicidade do GMT. Com base neste desfecho primário, desejamos comparar os títulos séricos em pacientes transplantados em comparação com os controles. O cálculo do tamanho da amostra é baseado em 90% de poder e 95% de confiança e na suposição de que uma vacinação contra o HPV resultará em títulos protetores em 80% dos pacientes transplantados em comparação com 100% dos controles. Um tamanho de amostra de aproximadamente 75 receptores de transplante e 75 controles será, portanto, preferido para detectar uma diferença significativa, no entanto, o recrutamento de pelo menos 50 participantes em cada grupo é aceitável. O recrutamento ocorrerá durante um período de 6 meses, resultando em uma duração total do estudo de aproximadamente 12 meses, até um máximo de 18 meses, contabilizando possíveis atrasos na administração da vacina até 1 ano a partir do final do recrutamento.

4.4. Análise Na análise primária de imunogenicidade, os GMTs serão resumidos para receptores de transplante e comparados com controles. As proporções de indivíduos que atingem GMTs protetores, conforme definido anteriormente, serão comparadas usando o teste qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme apropriado. As médias serão comparadas usando o teste t de Student ou um procedimento não paramétrico será usado para comparar medianas, conforme apropriado. Sujeitos e controles serão avaliados como uma comparação frente a frente. Para os controles, a sorologia será interpretada em relação ao tempo desde a última dose administrada. Os investigadores usarão um procedimento analítico multivariado para examinar os efeitos de várias variáveis ​​independentes com imunogenicidade como variável dependente. Essas variáveis ​​independentes são aquelas que podem estar potencialmente associadas a diferenças na capacidade de resposta imune (por exemplo, o intervalo entre o transplante e a administração da vacina). Outras variáveis ​​incluem o seguinte: idade; tipo de órgão transplantado; presença ou ausência de rejeição do enxerto; tipo de imunossupressão (por exemplo, uso de terapia anti-linfócito T); terapia de imunoglobulina; infecção e doença por citomegalovírus; infecção e doença pelo vírus Epstein-Barr; presença de infecções bacterianas oportunistas, doenças concomitantes, doses de esteroides e contagem total de linfócitos.

A análise secundária capturará e descreverá os efeitos adversos entre os receptores de transplante por meio de ligações telefônicas em 48 horas e 7 dias, utilizando o formulário de notificação de eventos adversos da Public Health Ontario

4.5 Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados e Comitê de Ética em Pesquisa O estudo será realizado com a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da instituição. Além disso, embora não tenhamos motivos para prever problemas com essas vacinas em pacientes transplantados, estabeleceremos um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados que revisará os dados emergentes relacionados a quaisquer eventos importantes ou catastróficos temporariamente associados à vacina (mesmo no ausência de causalidade óbvia).

4.5.1 Término Antecipado ou Retirada Os sujeitos e/ou pais/responsáveis ​​legais têm o direito de retirar-se do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo. O investigador também tem o direito de retirar os participantes do estudo se for do interesse do participante.

Os critérios de retirada do assunto são os seguintes:

• Retirada do consentimento informado (decisão do sujeito de retirar por qualquer motivo)
• Evento adverso grave que, na opinião do investigador, indica que a continuação da participação no estudo não é do melhor interesse do sujeito
• Qualquer evento adverso clínico ou doença intercorrente que, na opinião do investigador, indique que a participação continuada no estudo não é do melhor interesse do sujeito (ex. Os participantes que desenvolverem sintomas de hipersensibilidade após receberem a primeira ou a segunda dose de Gardasil® serão retirados do estudo e não receberão mais doses de Gardasil®)
• Gravidez
• Não adesão do sujeito ao esquema de administração da vacina definido acima Caso um sujeito seja retirado devido a um Evento Adverso, isso será registrado e os sujeitos continuarão a ser acompanhados até que esses eventos sejam resolvidos ou estabilizados, se possível.

4.5.2 Eventos adversos Todos os eventos adversos serão relatados ao Conselho de Ética em Pesquisa do Hospital for Sick Children, de acordo com os requisitos de notificação de eventos adversos do Hospital for Sick Children. Todas as reações adversas graves e inesperadas ao medicamento do estudo serão relatadas à Health Canada em 15 dias corridos ou, no caso de morte ou eventos com risco de vida, em 7 dias corridos. Neste último caso, um relatório de acompanhamento deve ser apresentado no prazo de 8 dias corridos adicionais. As reações adversas serão gerenciadas de acordo com as práticas de gerenciamento clínico padrão do Hospital for Sick Children.