Immunogenicità e sicurezza del vaccino contro il virus del papilloma umano nei destinatari del trapianto di organi solidi

1. Ipotesi Il vaccino contro il papillomavirus umano (HPV), Gardasil®, fornirà probabilmente protezione nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi contro i ceppi vaccinati con tassi di immunogenicità inferiori rispetto ai controlli sani. Ci aspettiamo che livelli più elevati di soppressione immunitaria influenzino la risposta immunogenica.

2. Obiettivo primario: valutare l'immunogenicità del vaccino HPV ricombinante, Gardasil®, nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organi solidi rispetto ai controlli, nonché valutare i fattori di rischio clinico associati a risposte inferiori nei pazienti sottoposti a trapianto. L'immunogenicità sarà valutata attraverso la media geometrica dei titoli (GMT) e la sieroconversione.

   Secondario: valutare la sicurezza di Gardasil® nei riceventi di trapianto.

3. Sfondo

   3.1 Malattia È noto che l'HPV predispone al cancro del collo dell'utero, dell'ano ea una varietà di tumori della testa e del collo sia negli adulti sani che in quelli immunocompromessi, compresi quelli che hanno ricevuto trapianti di organi solidi. Si stima che 3 milioni di donne in Canada siano infette da HPV. Il picco di incidenza si verifica entro 5-10 anni dalla prima esperienza sessuale e le femmine adolescenti rappresentano la più grande coorte affetta da HPV.

   3.2 Vaccino Nel 2006 la Food and Drug Administration ha approvato il vaccino HPV ricombinante quadrivalente, Gardasil®, che prende di mira i ceppi 16 e 18 nonché 6 e 11, responsabili rispettivamente del 70% dei casi di cancro cervicale e del 90% delle verruche genitali . Health Canada ha recentemente approvato Gardasil® per l'uso nelle donne di età compresa tra 9 e 45 anni e nei maschi di età compresa tra 9 e 26 anni. Gardasil® ha dimostrato in numerosi studi clinici di essere efficace nella gestione dell'HPV prevenendo le infezioni correlate al sottotipo di vaccino e le lesioni precancerose. Gardasil® è considerato generalmente sicuro e ben tollerato sulla base di eventi avversi segnalati attraverso database governativi negli Stati Uniti, nonché analisi di ricerche indipendenti. Anche il vaccino contro l'HPV bivalente, Cervarix®, sembra sicuro ed efficace nella prevenzione del cancro cervicale, tuttavia i dati sono meno solidi e non ci sarebbe alcuna protezione contro i ceppi di verruche genitali. I benefici a lungo termine della vaccinazione contro l'HPV non sono noti, tuttavia i modelli hanno previsto sia un significativo vantaggio in termini di mortalità prevenendo i casi di cancro cervicale7 sia il rapporto costo-efficacia complessivo; in particolare se il vaccino viene somministrato a ragazze di età inferiore ai dodici anni.

   3.3 HPV nei pazienti trapiantati A causa del ruolo preminente dell'immunità cellulo-mediata nell'HPV, si ritiene che i riceventi trapiantati siano a maggior rischio di infezione che porta a verruche estese o frequenti ea una maggiore incidenza di neoplasie cutanee e anogenitali. I tumori della pelle sono il tumore maligno più comune che colpisce i pazienti dopo il trapianto. Si stima che l'incidenza del cancro anogenitale sia 30-100 volte maggiore nei pazienti trapiantati rispetto alla popolazione generale. L'HPV è una causa prevenibile di un gran numero di queste neoplasie, suggerendo che un vaccino potrebbe potenzialmente contrastare parte della morbilità e della mortalità sperimentate dai riceventi di trapianto. Inoltre, gli studi hanno suggerito che i pazienti sottoposti a trapianto di organi hanno maggiori probabilità di essere infettati dall'HPV e di sviluppare neoplasie secondarie. Per questi motivi la vaccinazione di questa popolazione contro l'HPV ha il potenziale per significativi benefici a lungo termine.

4. Metodi 4.1 Disegno Proponiamo uno studio osservazionale prospettico valutando la risposta sierologica per i sierotipi di HPV coperti dal vaccino; 6, 11, 16 e 18. Questo studio trarrà vantaggio dal programma di vaccinazione basato sulla popolazione di routine, finanziato dalla provincia, e i pazienti riceveranno il vaccino nello studio che gli adolescenti sani ricevono a scuola nelle classi 7 o 8. I soggetti dello studio saranno identificati utilizzando il database clinico del trapianto di fegato e rene e i soggetti di controllo saranno identificati attraverso la clinica di medicina adolescenziale dell'Hospital for Sick Children. Alle famiglie verrà inviata una lettera di presentazione. Il consenso sarà ottenuto dall'infermiere specializzato in trapianti o dal medico noto al paziente. I soggetti trapiantati saranno sottoposti a sierologia basale e post-immunizzazione per valutare sia il GMT sia per documentare la risposta di sieroconversione al vaccino. Gardasil® sarà finanziato attraverso la provincia dell'Ontario. I controlli riceveranno il loro vaccino attraverso la clinica per adolescenti, le scuole o le cliniche della sanità pubblica di Toronto nella comunità secondo il programma raccomandato. Al momento del reclutamento si tenterà di tracciare lo stato sierologico di base, vaccinare e quindi raccogliere la sierologia post-immunizzazione per documentare la sieroconversione. Tuttavia, per facilitare il reclutamento per i controlli che hanno documentato la ricezione di tre dosi del vaccino, questi bambini saranno reclutati per la sierologia post-vaccinale solo per confrontare i GMT. Anche i vaccini di controllo saranno finanziati dalla provincia dell'Ontario e somministrati secondo gli standard di Health Canada.

4.2 Agente investigativo

4.2.1 Conservazione e caratteristiche del vaccino Gardasil® (Merck Canada Inc), il vaccino ricombinante del papillomavirus umano quadrivalente (tipi 6, 11, 16, 18), è stato selezionato per questo studio per i suoi dati di efficacia e sicurezza in soggetti sani, essendo finanziato pubblicamente dalla provincia dell'Ontario e fornisce protezione per 4 sierotipi di HPV. Gardasil® deve essere conservato in frigorifero a 2-8 gradi Celsius, non deve essere congelato e deve rimanere al riparo dalla luce. Il tempo totale fuori dal frigorifero non deve superare le 72 ore. I vaccini saranno conservati in conformità con le normative canadesi della divisione 5.

4.2.2 Somministrazione del vaccino Si raccomanda di somministrare il vaccino Gardasil® per via intramuscolare nel deltoide o nella coscia alla dose di 0,5 ml a 0, 2 e 6 mesi. Sebbene verrà fatto ogni sforzo per mantenere il suddetto programma, gli studi supportano una certa flessibilità nel programma. La 2a dose sarà somministrata almeno 1 mese dopo la 1a, ma non più di 9 mesi. La 3a dose può essere somministrata 3 mesi dopo la seconda dose, ma non oltre 1 anno dopo la prima dose. Tutte e 3 le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno per essere incluse nell'analisi. I soggetti saranno monitorati per 15 minuti dopo la vaccinazione per eventuali effetti avversi.

4.3 Dimensione del campione La potenza dello studio sarà basata sull'immunogenicità GMT. Sulla base di questo risultato primario, desideriamo confrontare i titoli sierici nei pazienti trapiantati rispetto ai controlli. Il calcolo della dimensione del campione si basa su una potenza del 90% e una confidenza del 95% e sull'ipotesi che una vaccinazione HPV risulterà in titoli protettivi nell'80% dei pazienti trapiantati rispetto al 100% dei controlli. Sarà quindi preferibile una dimensione del campione di circa 75 trapiantati e 75 controlli per rilevare una differenza significativa, tuttavia è accettabile il reclutamento di almeno 50 partecipanti in ciascun gruppo. Il reclutamento avverrà per un periodo di 6 mesi, con una durata totale dello studio di circa 12 mesi, fino a un massimo di 18 mesi tenendo conto di possibili ritardi nella somministrazione del vaccino fino a 1 anno dalla fine del reclutamento.

4.4. Analisi Nell'analisi primaria dell'immunogenicità, le GMT saranno riassunte per i riceventi di trapianto e confrontate con i controlli. Le proporzioni di soggetti che raggiungono GMT protettivi, come definito in precedenza, saranno confrontate utilizzando il test esatto del chi-quadrato o di Fisher, a seconda dei casi. Le medie verranno confrontate utilizzando il test t di Student o verrà utilizzata una procedura non parametrica per confrontare le mediane, a seconda dei casi. Soggetti e controlli saranno valutati come confronto testa a testa. Per i controlli la sierologia sarà interpretata in relazione al tempo trascorso dall'ultima dose somministrata. Gli investigatori utilizzeranno una procedura analitica multivariata per esaminare gli effetti di diverse variabili indipendenti con l'immunogenicità come variabile dipendente. Queste variabili indipendenti sono quelle che potrebbero essere potenzialmente associate a differenze nella risposta immunitaria (ad esempio, l'intervallo tra il trapianto e la somministrazione del vaccino). Altre variabili includono quanto segue: età; tipo di organo trapiantato; presenza o assenza di rigetto del trapianto; tipo di soppressione immunitaria (ad esempio, uso di terapia con linfociti T); terapia con immunoglobuline; infezione e malattia da citomegalovirus; Infezione e malattia del virus di Epstein-Barr; presenza di infezioni opportunistiche batteriche, malattie concomitanti, dosi di steroidi e conta totale dei linfociti.

L'analisi secondaria catturerà e descriverà gli effetti avversi tra i destinatari del trapianto attraverso telefonate a 48 ore e 7 giorni utilizzando il modulo di segnalazione degli eventi avversi della sanità pubblica dell'Ontario

4.5 Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati ed etica della ricerca Lo studio verrà condotto con l'approvazione del Comitato etico della ricerca dell'istituto. Inoltre, sebbene non abbiamo motivi per anticipare problemi con questo vaccino nei pazienti trapiantati, istituiremo un Comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati che esaminerà i dati emergenti relativi a qualsiasi evento grave o catastrofico associato temporalmente al vaccino (anche nel assenza di causalità evidente).

4.5.1 Interruzione anticipata o ritiro I soggetti e/oi genitori/tutori legali hanno il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo. Lo sperimentatore ha anche il diritto di ritirare i soggetti dallo studio se è nel migliore interesse del soggetto.

I criteri di ritiro del soggetto sono i seguenti:

• Ritiro del consenso informato (decisione del soggetto di ritirarsi per qualsiasi motivo)
• Evento avverso grave che, a parere dello sperimentatore, indica che la continua partecipazione allo studio non è nel migliore interesse del soggetto
• Qualsiasi evento avverso clinico o malattia intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, indichi che la continuazione della partecipazione allo studio non è nel migliore interesse del soggetto (es. I partecipanti che svilupperanno sintomi di ipersensibilità dopo aver ricevuto la prima o la seconda dose di Gardasil® saranno ritirati dallo studio e non riceveranno ulteriori dosi di Gardasil®)
• Gravidanza
• Mancata aderenza del soggetto al programma di somministrazione del vaccino sopra definito Nel caso in cui un soggetto si ritiri a causa di un evento avverso, questo verrà registrato e i soggetti continueranno a essere seguiti fino a quando questi eventi non saranno risolti o stabilizzati, se possibile.

4.5.2 Eventi avversi Tutti gli eventi avversi saranno segnalati all'Hospital for Sick Children Research Ethics Board secondo i requisiti di segnalazione degli eventi avversi dell'Hospital for Sick Children. Tutte le reazioni avverse gravi e inaspettate al farmaco in studio verranno segnalate a Health Canada entro 15 giorni di calendario o per eventi mortali o potenzialmente letali, entro 7 giorni di calendario. In quest'ultimo caso, entro ulteriori 8 giorni di calendario deve essere presentata una relazione di follow-up. Le reazioni avverse saranno gestite secondo le pratiche di gestione clinica standard dell'Hospital for Sick Children.