Immunogenisitet og sikkerhet for vaksine mot humant papillomavirus hos mottakere av solid organtransplantasjon

1. Hypotese Vaksinen for humant papillomavirus (HPV), Gardasil®, vil sannsynligvis gi beskyttelse hos solide organtransplanterte pasienter mot de vaksinerte stammene med lavere immunogenisitet sammenlignet med friske kontroller. Vi forventer at høyere nivåer av immunundertrykkelse vil påvirke immunogen respons.

2. Mål Primært: Å evaluere immunogenisiteten til den rekombinante HPV-vaksinen, Gardasil®, hos pediatriske mottakere av solid organtransplantasjon sammenlignet med kontroller, samt evaluere for kliniske risikofaktorer assosiert med lavere respons hos transplantasjonsmottakere. Immunogenisitet vil bli vurdert gjennom geometriske gjennomsnittstitre (GMT) samt serokonversjon.

   Sekundært: For å evaluere sikkerheten til Gardasil® hos transplanterte mottakere.

3. Bakgrunn

   3.1 Sykdom HPV er kjent for å disponere for livmorhals-, anal- og en rekke hode- og nakkekreft hos både friske voksne og hos de som er nedsatt immunforsvar, inkludert de som har fått solide organtransplantasjoner. Anslagsvis 3 millioner kvinner i Canada er infisert med HPV. Maksimal forekomst oppstår innen 5-10 år etter første seksuell erfaring, og kvinner i ungdom representerer den største kohorten som er rammet av HPV.

   3.2 Vaksine I 2006 godkjente Food and Drug Administration den kvadravalente rekombinante HPV-vaksinen, Gardasil®, som er rettet mot stammene 16 og 18 samt 6 og 11, som er ansvarlige for henholdsvis 70 % av tilfellene av livmorhalskreft og 90 % av kjønnsvorter. . Health Canada har nylig godkjent Gardasil® for bruk hos kvinner i alderen 9-45 år og menn 9-26 år. Gardasil® har i en rekke kliniske studier vist seg å være effektiv i behandlingen av HPV ved å forhindre vaksinesubtyperelaterte infeksjoner og precancerøse lesjoner. Gardasil® anses som generelt trygt og godt tolerert basert på rapporterte uønskede hendelser gjennom offentlige databaser i USA, samt analyser av uavhengige undersøkelser. Den bivalente HPV-vaksinen, Cervarix®, virker også trygg og effektiv for å forebygge livmorhalskreft, men dataene er mindre robuste og det vil ikke være noen beskyttelse mot kjønnsvortestammer. Langsiktige fordeler med HPV-vaksinasjon er ukjente, men modeller har spådd både en betydelig dødelighetsfordel ved å forhindre tilfeller av livmorhalskreft7 og total kostnadseffektivitet; spesielt hvis vaksinen gis til jenter under tolv år.

   3.3 HPV hos transplanterte pasienter På grunn av den fremtredende rollen til cellemediert immunitet i HPV, oppleves transplantasjonsmottakere å ha økt risiko for infeksjon som fører til omfattende eller hyppige vorter, og økt forekomst av hud- og anogenitale maligniteter. Hudkreft er den vanligste maligniteten som rammer pasienter etter transplantasjon. Anogenital kreftforekomst er estimert til å være 30-100 ganger større hos transplanterte pasienter sammenlignet med befolkningen generelt. HPV er en årsak som kan forebygges til et stort antall av disse maligne sykdommer, noe som tyder på at en vaksine potensielt kan hindre noe av sykeligheten og dødeligheten som transplantasjonsmottakere opplever. Videre har studier antydet at organtransplanterte pasienter er mer sannsynlig å bli infisert med HPV samt utvikle sekundære neoplasier. Av disse grunner har vaksinering av denne populasjonen mot HPV potensialet for betydelige langsiktige fordeler.

4. Metoder 4.1 Design Vi foreslår en prospektiv observasjonsstudie ved å evaluere den serologiske responsen for de vaksinedekkede HPV-serotypene; 6, 11, 16 og 18. Denne studien vil dra nytte av rutinemessig, provinsielt finansiert befolkningsbasert vaksinasjonsprogram, og pasienter vil motta vaksinen i studien som friske ungdommer får på skolen i klasse 7 eller 8. Studiepersoner vil bli identifisert ved hjelp av lever- og nyretransplantasjonsdatabasen og kontrollemner vil bli identifisert gjennom Sykehuset for syke barn ungdomsmedisinsk klinikk. Et introduksjonsbrev vil bli sendt til familiene. Samtykke vil innhentes av transplantasjonssykepleier eller lege kjent for pasienten. Transplanterte personer vil gjennomgå baseline- og post-immuniseringsserologi for å evaluere både GMT og for å dokumentere serokonversjonsrespons på vaksinen. Gardasil® vil bli finansiert gjennom provinsen Ontario. Kontroller vil motta vaksinen sin gjennom ungdomsklinikken, skolene eller Toronto Public Health-klinikker i samfunnet i henhold til anbefalt tidsplan. Ved rekruttering vil det bli gjort forsøk på å tegne baseline serologistatus, vaksinere og deretter samle inn postimmuniseringsserologi for å dokumentere serokonversjon. For å lette rekrutteringen til kontroller som har dokumentert mottak av tre doser av vaksinen, vil imidlertid disse barna bli rekruttert til serologi etter vaksinasjon kun for å sammenligne GMT. Kontrollvaksiner vil også bli finansiert av provinsen Ontario og administrert i samsvar med Health Canada-standarder.

4.2 Etterforskningsagent

4.2.1 Vaksineoppbevaring og egenskaper Gardasil® (Merck Canada Inc), den Quadravalent Human Papillomavirus (Type 6, 11, 16, 18) rekombinant vaksine, ble valgt ut for denne studien på grunn av sin effekt og sikkerhetsdata hos friske personer, og ble offentlig finansiert. av provinsen Ontario, og det gir beskyttelse for 4 HPV-serotyper. Gardasil® bør oppbevares kjølig 2-8 grader Celsius, bør ikke fryses og forbli beskyttet mot lys. Den totale tiden utenfor kjøleskapet bør ikke overstige 72 timer. Vaksiner vil bli lagret i samsvar med divisjon 5 kanadiske forskrifter.

4.2.2 Administrering av vaksine Gardasil®-vaksine anbefales å gis intramuskulært i deltoideus eller lår i en dose på 0,5 ml ved 0, 2 og 6 måneder. Mens alt vil bli gjort for å holde den nevnte timeplanen, støtter studier en viss fleksibilitet i timeplanen. Den andre dosen vil bli administrert minst 1 måned etter den første, men ikke mer enn 9 måneder. Den tredje dosen kan gis 3 måneder etter den andre dosen, men ikke mer enn 1 år etter den første dosen. Alle 3 doser må administreres innen en 1 års periode for å bli inkludert i analysen. Forsøkspersonene vil bli overvåket i 15 minutter etter vaksinasjon for eventuelle bivirkninger.

4.3 Prøvestørrelse Studien vil bli drevet basert på GMT-immunogenisitet. Basert på dette primære resultatet ønsker vi å sammenligne serumtitere hos transplanterte pasienter sammenlignet med kontroller. Prøvestørrelsesberegningen er basert på 90 % kraft og 95 % konfidens og antakelsen om at en HPV-vaksinasjon vil resultere i beskyttende titre hos 80 % av transplanterte pasienter sammenlignet med 100 % av kontrollene. En prøvestørrelse på ca. 75 transplantasjonsmottakere og 75 kontroller vil derfor bli foretrukket for å oppdage en signifikant forskjell, men rekruttering av minst 50 deltakere i hver gruppe er akseptabelt. Rekruttering vil foregå over en 6-måneders periode, noe som resulterer i en total studievarighet på ca. 12 måneder, opptil maksimalt 18 måneder, med tanke på mulige forsinkelser i vaksineadministrasjonen inntil 1 år fra avsluttet rekruttering.

4.4. Analyse I den primære analysen av immunogenisitet vil GMT-ene bli oppsummert for transplanterte mottakere og sammenlignet med kontroller. Andelene av forsøkspersoner som oppnår beskyttende GMT, som definert tidligere, vil bli sammenlignet med Chi-square eller Fishers eksakte test etter behov. Midler vil bli sammenlignet ved hjelp av Students t-test, eller en ikke-parametrisk prosedyre vil bli brukt for å sammenligne medianer, etter behov. Emner og kontroller vil bli evaluert som en head-to-head sammenligning. For kontroller vil serologi bli tolket i forhold til tiden fra siste dose gitt. Etterforskerne vil bruke en multivariat analytisk prosedyre for å undersøke effekten av flere uavhengige variabler med immunogenisitet som avhengig variabel. Disse uavhengige variablene er de som potensielt kan være assosiert med forskjeller i immunrespons (f.eks. intervallet mellom transplantasjon og vaksineadministrasjon). Andre variabler inkluderer følgende: alder; type organ transplantert; tilstedeværelse eller fravær av graftavvisning; type immunsuppresjon (f.eks. bruk av anti-T-lymfocyttterapi); immunglobulinterapi; cytomegalovirusinfeksjon og sykdom; Epstein-Barr-virusinfeksjon og sykdom; tilstedeværelse av bakterielle opportunistiske infeksjoner, samtidige sykdommer, steroiddoser og totalt antall lymfocytter.

Den sekundære analysen vil fange opp og beskrive de uønskede effektene blant transplanterte mottakere gjennom telefonsamtaler etter 48 timer og 7 dager ved å bruke skjemaet for rapportering av uønskede hendelser fra Public Health Ontario.

4.5 Datasikkerhetsovervåkingsnemnd og forskningsetikk Studien vil bli utført med godkjenning fra institusjonens forskningsetiske nemnd. I tillegg, selv om vi ikke har noen grunn til å forutse problemer med disse vaksinene hos transplanterte pasienter, vil vi etablere et datasikkerhetsovervåkingsstyre som vil gjennomgå nye data som er relatert til eventuelle større eller katastrofale hendelser som er midlertidig assosiert med vaksinen (selv i fravær av åpenbar årsakssammenheng).

4.5.1 Tidlig avslutning eller tilbaketrekking Forsøkspersoner og/eller foreldre/foresatte har rett til å trekke seg fra studien når som helst, uansett årsak. Utrederen har også rett til å trekke forsøkspersoner fra studien dersom det er til fagets beste.

Uttakskriteriene for emnet er som følger:

• Tilbaketrekking av informert samtykke (subjektets beslutning om å trekke seg uansett årsak)
• Alvorlig uønsket hendelse som, etter utforskerens mening, indikerer at fortsatt deltakelse i studien ikke er i forsøkspersonens beste interesse.
• Enhver klinisk uønsket hendelse eller interaktuell sykdom som, etter etterforskerens mening, indikerer at fortsatt deltakelse i studien ikke er i forsøkspersonens beste interesse (f. Deltakere som utvikler symptomer på overfølsomhet etter å ha mottatt den første eller andre dosen Gardasil® vil bli trukket ut av studien og vil ikke motta ytterligere doser Gardasil®)
• Svangerskap
• Forsøkspersonens manglende overholdelse av vaksineadministrasjonsplanen som er definert ovenfor. I tilfelle et forsøksperson trekkes tilbake på grunn av en bivirkning, vil dette bli registrert og forsøkspersonene vil fortsette å følges til disse hendelsene er løst eller stabilisert, hvis mulig.

4.5.2 Uønskede hendelser Alle uønskede hendelser vil bli rapportert til Sykehuset for syke barns forskningsetiske råd i henhold til Sykehuset for syke barns rapporteringskrav for uønskede hendelser. Alle alvorlige, uventede bivirkninger av studiemedisinen vil bli rapportert til Health Canada innen 15 kalenderdager eller for død eller livstruende hendelser innen 7 kalenderdager. I sistnevnte tilfelle skal det sendes en oppfølgingsrapport innen 8 ekstra kalenderdager. Bivirkninger vil bli behandlet i henhold til sykehuset for syke barns standard kliniske behandlingspraksis.