Иммуногенность и безопасность вакцины против вируса папилломы человека у реципиентов паренхиматозных органов

1. Гипотеза Вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), Гардасил®, скорее всего, обеспечит защиту пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов от вакцинированных штаммов с более низким уровнем иммуногенности по сравнению со здоровым контролем. Мы ожидаем, что более высокие уровни подавления иммунитета будут влиять на иммуногенный ответ.

2. Основная цель: оценить иммуногенность рекомбинантной вакцины против ВПЧ, Гардасил®, у педиатрических реципиентов паренхиматозных органов по сравнению с контрольной группой, а также оценить клинические факторы риска, связанные с более низким ответом у реципиентов трансплантатов. Иммуногенность будет оцениваться с помощью средних геометрических титров (GMT), а также сероконверсии.

   Вторичный: оценить безопасность Гардасила® у реципиентов трансплантата.

3. Задний план

   3.1 Заболевание Известно, что ВПЧ предрасполагает к развитию рака шейки матки, анального канала и различных видов рака головы и шеи как у здоровых взрослых, так и у людей с ослабленным иммунитетом, включая тех, кто перенес трансплантацию паренхиматозных органов. По оценкам, 3 миллиона женщин в Канаде инфицированы ВПЧ. Пик заболеваемости приходится на 5-10 лет после первого сексуального опыта, и девочки-подростки составляют самую большую когорту, пораженную ВПЧ.

   3.2 Вакцина В 2006 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило четырехвалентную рекомбинантную вакцину против ВПЧ Гардасил®, которая нацелена на штаммы 16 и 18, а также 6 и 11, ответственные за 70% случаев рака шейки матки и 90% остроконечных кондилом соответственно. . Министерство здравоохранения Канады недавно одобрило Gardasil® для использования у женщин в возрасте 9-45 лет и мужчин 9-26 лет. В многочисленных клинических испытаниях было показано, что Gardasil® эффективен при лечении ВПЧ, предотвращая инфекции, связанные с подтипом вакцины, и предраковые поражения. Gardasil® считается в целом безопасным и хорошо переносимым на основании сообщений о нежелательных явлениях в государственных базах данных США, а также анализов, проведенных независимыми исследователями. Бивалентная вакцина против ВПЧ, Церварикс®, также кажется безопасной и эффективной для предотвращения рака шейки матки, однако данные менее надежны, и не будет никакой защиты от штаммов остроконечных кондилом. Долгосрочные преимущества вакцинации против ВПЧ неизвестны, однако модели предсказывают как значительное улучшение смертности за счет предотвращения случаев рака шейки матки7, так и общую экономическую эффективность; особенно если вакцину вводят девочкам в возрасте до двенадцати лет.

   3.3 ВПЧ у пациентов с трансплантацией Из-за важной роли клеточного иммунитета в ВПЧ реципиенты трансплантата подвержены повышенному риску инфицирования, приводящего к обширным или частым бородавкам, а также увеличению частоты злокачественных новообразований кожи и аногенитальной области. Рак кожи является наиболее распространенным злокачественным новообразованием, поражающим пациентов после трансплантации. По оценкам, заболеваемость аногенитальным раком у пациентов после трансплантации в 30-100 раз выше, чем в общей популяции. ВПЧ является предотвратимой причиной большого числа этих злокачественных новообразований, что позволяет предположить, что вакцина потенциально может предотвратить некоторые заболевания и смертность, с которыми сталкиваются реципиенты трансплантатов. Кроме того, исследования показали, что пациенты с пересаженными органами с большей вероятностью будут инфицированы ВПЧ, а также у них разовьются вторичные неоплазии. По этим причинам вакцинация этого населения против ВПЧ может принести значительные долгосрочные выгоды.

4. Методы 4.1 Дизайн Мы предлагаем проспективное обсервационное исследование для оценки серологического ответа на вакцинированные серотипы ВПЧ; 6, 11, 16 и 18. В этом исследовании будет использоваться рутинная, финансируемая провинцией программа вакцинации населения, и пациенты будут получать вакцину в рамках исследования, которую здоровые подростки получают в школе в 7 или 8 классах. контрольные субъекты будут определены через клинику подростковой медицины Больницы для больных детей. Семьям будет отправлено рекомендательное письмо. Согласие будет получено медсестрой или врачом, известным пациенту. Субъекты трансплантата будут подвергнуты исходной и постиммунизационной серологии для оценки как GMT, так и для документирования сероконверсионного ответа на вакцину. Gardasil® будет финансироваться через провинцию Онтарио. Контрольная группа получит вакцину через клинику для подростков, школы или общественные клиники Торонто по месту жительства в соответствии с рекомендованным графиком. При наборе будет предпринята попытка определить исходный серологический статус, провести вакцинацию, а затем собрать постиммунизационные серологические данные для документирования сероконверсии. Тем не менее, для облегчения набора в контрольную группу, которая документально подтвердила получение трех доз вакцины, эти дети будут набраны для поствакцинального серологического исследования только для сравнения GMT. Контрольные вакцины также будут финансироваться провинцией Онтарио и применяться в соответствии со стандартами Министерства здравоохранения Канады.

4.2 Агент по расследованию

4.2.1 Хранение и характеристики вакцины Gardasil® (Merck Canada Inc), четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18), была выбрана для этого исследования из-за данных об ее эффективности и безопасности у здоровых добровольцев, финансируемая государством. провинцией Онтарио и обеспечивает защиту от 4 серотипов ВПЧ. Гардасил® следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 градусов Цельсия, не замораживать и защищать от света. Общее время вне холодильника не должно превышать 72 часов. Вакцины будут храниться в соответствии с канадскими нормами раздела 5.

4.2.2 Введение вакцины Вакцину Гардасил® рекомендуется вводить внутримышечно в дельтовидную мышцу или бедро по 0,5 мл в 0, 2 и 6 месяцев. Хотя будут предприняты все усилия, чтобы сохранить вышеупомянутый график, исследования поддерживают некоторую гибкость в графике. 2-ю дозу вводят не менее чем через 1 месяц после 1-й, но не более чем через 9 месяцев. 3-ю дозу можно вводить через 3 месяца после второй дозы, но не более чем через 1 год после первой дозы. Для включения в анализ все 3 дозы должны быть введены в течение 1 года. Субъекты будут находиться под наблюдением в течение 15 минут после вакцинации на предмет любых побочных эффектов.

4.3 Размер выборки Исследование будет основано на иммуногенности GMT. Основываясь на этом первичном исходе, мы хотим сравнить титры сыворотки у пациентов с трансплантацией по сравнению с контрольной группой. Расчет размера выборки основан на мощности 90% и достоверности 95%, а также на предположении, что вакцинация против ВПЧ приведет к получению защитных титров у 80% пациентов после трансплантации по сравнению со 100% контрольной группы. Таким образом, размер выборки примерно из 75 реципиентов трансплантата и 75 контролей будет предпочтительным для выявления значимой разницы, однако приемлем набор не менее 50 участников в каждой группе. Набор будет проходить в течение 6 месяцев, в результате чего общая продолжительность исследования составит примерно 12 месяцев, максимум до 18 месяцев с учетом возможных задержек с введением вакцины до 1 года с момента окончания набора.

4.4. Анализ При первичном анализе иммуногенности GMT суммируют для реципиентов трансплантата и сравнивают с контролем. Доли субъектов, достигших защитных GMT, как определено ранее, будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от обстоятельств. Средние значения будут сравниваться с использованием t-критерия Стьюдента или непараметрической процедуры для сравнения медиан, в зависимости от ситуации. Субъекты и контроли будут оцениваться как непосредственное сравнение. Для контролей серология будет интерпретироваться относительно времени с момента введения последней дозы. Исследователи будут использовать многофакторную аналитическую процедуру для изучения эффектов нескольких независимых переменных с иммуногенностью в качестве зависимой переменной. Эти независимые переменные потенциально могут быть связаны с различиями в иммунном ответе (например, интервал между трансплантацией и введением вакцины). Другие переменные включают следующее: возраст; тип трансплантируемого органа; наличие или отсутствие отторжения трансплантата; тип иммуносупрессии (например, использование анти-Т-лимфоцитарной терапии); иммуноглобулиновая терапия; цитомегаловирусная инфекция и заболевание; вирусная инфекция и болезнь Эпштейна-Барра; наличие бактериальных оппортунистических инфекций, сопутствующие заболевания, дозы стероидов и общее количество лимфоцитов.

Вторичный анализ будет фиксировать и описывать побочные эффекты среди реципиентов трансплантата посредством телефонных звонков через 48 часов и 7 дней с использованием формы сообщения о нежелательных явлениях Public Health Ontario.

4.5 Совет по мониторингу безопасности данных и исследовательская этика Исследование будет проводиться с одобрения Совета по исследовательской этике учреждения. Кроме того, хотя у нас нет причин предвидеть проблемы с этой вакциной у пациентов, перенесших трансплантацию, мы создадим Совет по мониторингу безопасности данных, который будет рассматривать появляющиеся данные, относящиеся к любым крупным или катастрофическим событиям, временно связанным с вакциной (даже в отсутствие очевидной причинно-следственной связи).

4.5.1 Досрочное прекращение или выход из исследования Субъекты и/или родители/законные опекуны имеют право выйти из исследования в любое время по любой причине. Исследователь также имеет право исключать испытуемых из исследования, если это отвечает интересам испытуемых.

Критерии вывода субъекта следующие:

• Отзыв информированного согласия (решение субъекта отказаться по любой причине)
• Серьезное нежелательное явление, которое, по мнению исследователя, указывает на то, что дальнейшее участие в исследовании не отвечает интересам субъекта.
• Любое клиническое нежелательное явление или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, указывает на то, что дальнейшее участие в исследовании не отвечает интересам субъекта (например, Участники, у которых разовьются симптомы гиперчувствительности после получения первой или второй дозы Гардасила®, будут исключены из исследования и не будут получать дальнейшие дозы Гардасила®)
• Беременность
• Несоблюдение субъектом графика введения вакцины, определенного выше. В случае исключения субъекта из-за нежелательного явления это будет зарегистрировано, и субъекты будут продолжать наблюдаться до тех пор, пока эти явления не будут разрешены или стабилизированы, если это возможно.

4.5.2 Нежелательные явления Обо всех нежелательных явлениях будет сообщаться Совету по этике исследований Больницы для больных детей в соответствии с требованиями к отчетности Больницы для больных детей. Обо всех серьезных, неожиданных побочных реакциях на исследуемый препарат будет сообщено в Министерство здравоохранения Канады в течение 15 календарных дней, а о случаях смерти или угрозе жизни — в течение 7 календарных дней. В последнем случае последующий отчет должен быть представлен в течение 8 дополнительных календарных дней. Побочные реакции будут лечиться в соответствии со стандартной клинической практикой Больницы для больных детей.