血友病性関節疾患および血清マーカーにおける超音波検査

背景: 再発性関節症に続発する血友病性関節疾患は、血友病の最も身体に障害を与え、費用のかかる合併症の 1 つです。 予防的因子濃縮物が広く使用される前は、米国の重度の血友病 A および B (第 VIII/IX 因子 (FVIII/FIX) 活性が 1% 未満の X 連鎖劣性疾患) の小児は、平均 30 ～ 35 回の関節炎を経験していました。年に FVIII 欠乏症が報告された (3,4)。 小児期の臨床的および準臨床的な関節出血は、滑膜炎（絨毛形成、血管分布の著しい増加および慢性炎症細胞を特徴とする肥大した滑膜（5）、最終的にはパンヌス形成および破壊的関節炎（6、7）につながる. 現時点では、滑膜出血は凝固因子の欠乏だけでなく、臨床的に制御することが困難な既存の血管損傷や炎症にも関連している可能性があります。 凝固因子製剤の予防投与により、血友病患者の関節出血が少なくなり、関節機能の急速な悪化が少なくなり、学校や仕事を休む日数が少なくなります。 しかし、インヒビター (FVIII/FIX に対する高親和性、ポリクローナル、機能中和抗体) の予測不可能な開発により、それぞれ約 25% と 6% の発生率で複雑になる可能性があります (8) 。 これらの個人は、治療の選択肢が限られているか、血栓形成などの潜在的な有害な副作用とともに関節出血の治療効果が低い製品で治療されているため(9)、関節疾患の発症に有利に働きます.

関節出血の発症前の一次予防（FVIII濃縮物（25～40u/kgを週3回、またはFIX濃縮物 - 80～100u/kgを週2回）の注入は、1960年代からスウェーデンで使用されています。第 VIII/FIX 因子のトラフ値 > 1% を維持し、重度の血友病患者 (FVIII/FIX 活性 < 1%) をより穏やかな形態 (FVIII/FIX > 5%) に変換します (10)。 この戦略は高価であり (組み換え第 VIII 因子で 3000 から 6,000 u/kg/年の使用に基づいて、20 kg の子供で約 77,760 ドル/年)、幼い子供には静脈アクセス装置の使用が必要になる場合があり、これは重度の感染症、出血および血栓症 (11) . 一方、「標的関節」（過去 6 か月間に 1 つの関節で少なくとも 4 回の出血が発生）が特定された後に FVIII/FIX 濃縮製剤を使用する二次予防は、出血とその後の関節損傷を制限する可能性があります。 しかし、既存の関節疾患の進行は続いており、二次予防が実際に関節の悪化を防ぐことができるかどうかは不明です (12) 。 さらに、一次予防と二次予防を費用対効果と長期の関節罹患率に関して比較した研究では、一次予防は長期の関節転帰を改善したが、2 倍の費用がかかることが示唆された (13) 。 これらの理由から、最適な年齢、被験者集団、および予防のタイミングについては非常に議論されています. 最後に、予防に失敗したり使用できない人 (インヒビター患者) や予防を拒否する人のための治療オプションには、アイソトープ (IS) および外科的滑膜切除術が含まれます。 同位体滑膜切除術は、関節内に 32P-コロイドを注射することを含み、滑膜を瘢痕化することを目的としており、その後の関節内出血の減少につながります (14) 。両方の処置は、慢性滑膜炎および進行中の関節内出血の患者に推奨されます。 繰り返しになりますが、滑膜炎の発症に関連するこれらの戦略のタイミングは不明のままです。 したがって、予防が早期に（関節出血の発生前に）開始されず、被験者集団が最適化されていない場合、滑膜炎と関節関節症を検出および監視するための戦略が緊急に必要です。利点。 さらに、関節痛を訴える血友病の子供の臨床検査では、症状が関節出血、滑膜炎、または周囲の軟部組織の出血に関連しているかどうかを明確に定義できない場合があります。 動物での研究は、軟骨の損傷が滑膜の損傷と同時に発生する可能性があることを示唆しています (15)。 したがって、滑膜と軟骨の両方の変化を測定することが不可欠であり、予防の指針となる可能性があると思われます。

伝統的に、血友病性関節症は臨床検査と関節の単純X線写真によって診断されてきましたが、これらは共に関節破壊の程度を過小評価する傾向があります (16) 。 磁気共鳴画像法 (MRI) は、血友病性関節疾患に関連する骨損傷の程度を推定することができます (14、17 -19)。 研究者らは以前、MRI と比較した場合、血友病性関節疾患に関連する滑膜炎の検出における超音波パワードップラー超音波検査 (USG-PDS) の有用性を示しました (1) 。 小児における鎮静の必要性と高額な費用 (鎮静を伴う MRI で 2500 ドル、USG-PDS では 600 ドル - この施設では鎮静なし) は、関節疾患の進行を綿密に調査するために繰り返し研究が必要な場合に、このツールの有用性を無効にします。 軟骨への損傷が最小限である場合にのみ、予防と滑膜切除の両方の利点が実現されるため、軟骨の可視化は臨床的に重要です。 さらに、骨性関節症に冒された関節における同位体滑膜切除術が関節症の進行につながり、不自由な関節炎につながる可能性があることを示唆する証拠が散在しています。

HJD の病因は十分に定義されていません。 血管新生は、腫瘍の成長や炎症性関節炎などのプロセスにおいて重要な要素です (20)。 血管分布の増加と血管新生は、筋骨格障害の進行と腫瘍の成長に関与しています。 血管新生における主要なシグナル伝達分子である血管内皮増殖因子 (VEGF) は、その受容体である VEGFR1 および VEGFR2 との相互作用を介して、低酸素および特定のサイトカインによって誘導されます (21-23)。 血友病性関節疾患 (HJD) と組織学的類似性を共有する他の関節疾患における滑膜パンヌスは、酸素需要を高め、滑膜の内皮化を含む de novo 血管形成の証拠を示しています (24) 。 さらに、血清中の VEGF 発現は、関節リウマチの疾患活動性と相関しています (25) 。 内皮化は、成熟した内皮細胞の移動の結果として、または末梢循環からの骨髄 (BM) 由来の内皮前駆細胞 (EPC) および造血前駆細胞 (HPC) の動員を通じて発生する可能性があります (26) 。 重要なことに、増殖中の滑膜は、血管新生が活発な部位への内皮細胞 (EC) の動員を促進する可能性のある VEGF などのケモサイトカインを分泌することができます (25) 。 低酸素誘導因子-1 (HIF-1 α) の共局在は、VEGF の誘導に関与し、関節内の低酸素に応答して生成される転写因子であり、VEGF は、血管新生のアップレギュレーションにおける低酸素の役割を強調します。リウマチ性関節疾患 ( 27).

研究者らは以前に、血管新生促進因子 (血管内皮増殖因子-A [VEGF-A]、間質細胞由来因子-1、およびマトリックスメタロプロテアーゼ-9) および血管新生促進マクロファージ/単球細胞 (VEGF+/CD68+および VEGFR1+/CD11b +) は、血友病性関節疾患 (HJD) 患者の滑膜および末梢血で、VEGFR2+/AC133 + 内皮前駆細胞および CD34+/VEGFR1+ 造血前駆細胞の数が有意に増加しています。 HJD 被験者の血清は内皮細胞に血管新生反応を誘発し、これは VEGF をブロックすることで抑制されましたが、HJD 被験者の末梢血単核細胞は滑膜細胞の増殖を刺激し、これはヒト化抗 VEGF 抗体 (ベバシズマブ) によってブロックされました。 ヒト滑膜細胞は、HJD血清とインキュベートすると、HJD被験者の滑膜でHIF-1α発現を伴うHIF-1α mRNAのアップレギュレーションを誘発する可能性があり、新血管形成プロセスにおける低酸素症を示唆しています。 研究者らの結果は、関節内出血を繰り返す血友病患者における局所および全身の血管新生反応の証拠を提供し、血友病性滑膜炎の発症と進行を特定する代理生物学的マーカーを開発する可能性を示唆しています(2)。 したがって、USG-PDS での滑膜血管分布の増加の証拠と、血友病性関節疾患の被験者における血管分布の増加を示唆する血管新生マーカーの上昇は、血友病関節疾患の代理生物学的マーカーを開発する説得力のある機会を提供します。 これは、個々の患者の予防や滑膜切除術などの戦略を調整するのにもさらに役立ちます。