Ultrasonografi i hemofile leddsykdom og serummarkører

Bakgrunn: Hemofil leddsykdom sekundært til tilbakevendende hemartroser er en av de mest invalidiserende og kostbare komplikasjonene ved hemofili. Før utstrakt bruk av profylaktiske faktorkonsentrater opplevde barn i USA med alvorlig hemofili A og B (X-koblede recessive lidelser med <1 % faktor VIII/IX (FVIII/FIX) aktivitet) i gjennomsnitt 30-35 hemartroser pr. år rapportert for FVIII-mangel (3,4 ). Kliniske og subkliniske hemartroser i barndommen resulterer i synovitt (hypertrofiert synovium preget av villøs dannelse, markant økt vaskularitet og kroniske inflammatoriske celler (5) som til slutt fører til pannusdannelse og destruktiv artritt (6, 7). På dette tidspunktet kan synovial blødning være relatert ikke bare til koagulasjonsfaktormangel, men også til eksisterende vaskulær skade og betennelse, som er vanskelig å kontrollere klinisk. Bruk av faktorkonsentratprofylakse resulterer i at hemofilipasienter opplever færre leddblødninger, mindre rask forverring av leddfunksjonen og færre dager tapt fra skole eller arbeid. Det kan imidlertid være komplisert av den uforutsigbare utviklingen av en inhibitor (et polyklonalt, funksjonsnøytraliserende antistoff med høy affinitet rettet mot FVIII/FIX), med en forekomst på henholdsvis ca. 25 % og 6 % (8). Disse personene har begrensede behandlingsmuligheter eller blir behandlet med produkter som er mindre effektive til å behandle leddblødningen sammen med potensielle skadelige bivirkninger som trombogenesitet( 9) og favoriserer dermed utvikling av leddsykdom.

Primær profylakse (infusjon av FVIII-konsentrater (25 - 40 u/kg tre ganger ukentlig eller FIX-konsentrater - 80-100u/kg to ganger i uken fra 1-2 år) før utbruddet av leddblødninger er brukt i Sverige siden 1960-tallet til holde bunnnivået av faktor VIII/FIX > 1 %, og konvertere en pasient med alvorlig hemofili (FVIII/FIX-aktivitet <1 %) til en mildere form (FVIII/FIX >5 %) (10 ). Denne strategien er dyr (~ 77 760 dollar/år for et 20 kg barn basert på bruk av 3000 til 6 000 u/kg/år med rekombinant faktor VIII), og kan kreve bruk av venøse tilgangsenheter hos små barn, noe som er komplisert av alvorlige infeksjoner, blødninger og trombose (11) . Sekundærprofylakse på den annen side, som innebærer bruk av FVIII/FIX-konsentrater etter at "målledd" (minst fire blødninger som har forekommet i et enkelt ledd i løpet av de siste seks månedene) er identifisert, kan begrense blødning og påfølgende leddskade. Progresjonen av eksisterende leddsykdom fortsetter imidlertid og det er uklart om sekundærprofylakse faktisk kan forhindre leddforverring (12) . Studier som sammenligner primær- og sekundærprofylakse i forhold til kostnadseffektivitet og langsiktig leddmorbiditet tyder dessuten på at primærprofylakse forbedret langtidsleddresultatet, men var dobbelt så dyrt (13). Av disse grunner er den optimale alderen, pasientpopulasjonen og tidspunktet for profylakse sterkt omdiskutert. Til slutt inkluderer terapeutiske alternativer for personer som mislykkes eller ikke kan bruke profylakse (hemmerpasienter) eller nekter profylakse isotopisk (IS) og kirurgisk synovektomi. Isotopisk synovektomi involverer intraartikulær injeksjon av 32P-kolloid med den hensikt å fjerne arr i synovium som fører til en påfølgende reduksjon i hemartroser (14), begge prosedyrer anbefales for pasienter med kronisk synovitt og pågående hemartroser. Igjen, tidspunktet for disse strategiene i forhold til utbruddet av synovitt forblir uklart. Derfor, hvis profylakse ikke startes tidlig (før forekomsten av leddblødninger) og pasientpopulasjonen ikke er optimalisert, er en strategi for å oppdage og overvåke synovitt og leddartropati påtrengende nødvendig, slik at profylakse og synovektomi kan tidsbestemmes basert på bevis for å høste optimalt. fordeler. I tillegg, hos hemofile barn som klager over leddsmerter, kan det hende at klinisk undersøkelse noen ganger ikke klart definerer om symptomene er relatert til en leddblødning, synovitt eller omkringliggende bløtvevsblødninger. Dyrestudier tyder på at bruskskader kan oppstå samtidig med leddskade (15) som bidrar til leddartropati. Derfor ser det ut til at bestemmelse av både synovial- og bruskforandringer vil være avgjørende og kan hjelpe til å veilede profylakse.

Tradisjonelt har hemofil artropati blitt diagnostisert ved klinisk undersøkelse og vanlig røntgenbilder av ledd, som til sammen har en tendens til å undervurdere omfanget av leddødeleggelse (16) . Magnetisk resonanstomografi (MRI) kan estimere graden av beinskade forbundet med hemofil leddsykdom (14 , 17 -19). Etterforskerne har tidligere vist nytten av ultralydkraft Doppler-sonografi (USG-PDS) for å oppdage synovitt assosiert med hemofil leddsykdom sammenlignet med MR (1). Behovet for sedasjon hos barn og høye kostnader ($ 2500 for MR med sedasjon mot $ 600 for USG-PDS - ingen sedasjon ved denne institusjonen) overstyrer nytten av dette verktøyet når gjentatte studier kan være nødvendig for tettere overvåking av leddsykdomsprogresjon. Visualisering av brusk er klinisk relevant fordi fordelene med både profylakse og synovektomi kun oppnås hvis det er minimal skade på brusk. Videre er det spredte bevis som tyder på at isotopisk synovektomi i et ledd påvirket av beinartropati kan føre til progresjon av artropatien som fører til lammende leddgikt.

Patogenesen til HJD er ikke godt definert. Neoangiogenese er en kritisk faktor i prosesser, som tumorvekst og inflammatorisk artritt (20). Økt vaskularitet og neoangiogenese har vært implisert i utviklingen av muskel- og skjelettlidelser og tumorvekst. Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), det viktigste signalmolekylet i angiogenese, kan induseres av hypoksi og visse cytokiner gjennom interaksjon med dets reseptorer, VEGFR1 og VEGFR2 (21 -23). Den synovitiske pannus i andre leddsykdommer som deler histologiske likheter med hemofil leddsykdom (HJD) har økt oksygenbehov og viser tegn på de novo blodkardannelse, inkludert endotelisering av synovium( 24). Videre har VEGF-ekspresjon i serum blitt korrelert med sykdomsaktivitet ved revmatoid artritt (25). Endotelialisering kan oppstå som et resultat av moden endotelcellemigrasjon eller gjennom rekruttering av benmargsavledede endotelceller (EPC) og hematopoietiske stamceller (HPC) fra den perifere sirkulasjonen (26). Viktigere, prolifererende synovium kan skille ut kjemocytokiner, slik som VEGF, som kan fremme rekruttering av endotelceller (ECs) til steder med aktiv angiogenese (25). Samlokalisering av hypoksi-induserbar faktor-1 (HIF-1 α) som er en transkripsjonsfaktor involvert i induksjon av VEGF og produsert som respons på hypoksi i leddet og VEGF understreker rollen til hypoksi i oppreguleringen av angiogenese ved revmatoide leddsykdommer ( 27).

Etterforskerne har tidligere observert en 4 ganger økning i proangiogene faktorer (vaskulær endotelial vekstfaktor-A [VEGF-A], stromalcelle-avledet faktor-1 og matrise metalloprotease-9) og proangiogene makrofag/monocyttceller (VEGF+/CD68+) og VEGFR1+/CD11b+) i synovium og perifert blod til pasienter med hemofil leddsykdom (HJD) sammen med betydelig økt antall VEGFR2+/AC133+ endotelceller og CD34+/VEGFR1+ hematopoetiske stamceller. Sera fra HJD-individer induserte en angiogen respons i endotelceller som ble opphevet ved å blokkere VEGF, mens mononukleære celler fra perifert blod fra HJD-personer stimulerte synovialcelleproliferasjon, som ble blokkert av et humanisert anti-VEGF-antistoff (bevacizumab). Humane synovialceller, når de ble inkubert med HJD-sera, kunne fremkalle oppregulering av HIF-1α-mRNA med HIF-1α-ekspresjon i synoviumet til HJD-individer, noe som impliserer hypoksi i neoangiogenese-prosessen. Undersøkernes resultater ga bevis på lokal og systemisk angiogen respons hos hemofile personer med tilbakevendende hemartroser, noe som tyder på et potensial for å utvikle biologiske surrogatmarkører for å identifisere utbruddet og progresjonen av hemofil synovitt (2). Derfor gir bevis på økt synovial vaskularitet på USG-PDS og forhøyede angiogene markører som tyder på økt vaskularitet hos pasienter med hemofile leddsykdom en overbevisende mulighet til å utvikle biologiske surrogatmarkører for hemofil leddsykdom. Dette vil også hjelpe ytterligere til å skreddersy strategier som profylakse og synovektomi hos en individuell pasient.