Ultralyd i hæmofil ledsygdom og serummarkører

Baggrund: Hæmofil ledsygdom sekundær til tilbagevendende hæmarthrose er en af ​​de mest invaliderende og dyre komplikationer af hæmofili. Forud for udbredt brug af profylaktiske faktorkoncentrater oplevede børn i USA med svær hæmofili A og B (X-bundne recessive lidelser med <1 % faktor VIII/IX (FVIII/FIX) aktivitet) i gennemsnit 30-35 hæmarthroser pr. år rapporteret for FVIII-mangel (3,4). Kliniske og subkliniske hæmarthroser i barndommen resulterer i synovitis (hypertrofieret synovium karakteriseret ved villøs dannelse, markant øget vaskularitet og kroniske inflammatoriske celler (5), hvilket i sidste ende fører til pannusdannelse og destruktiv arthritis (6, 7). På dette tidspunkt kan synovial blødning være relateret ikke kun til koagulationsfaktormangel, men også til allerede eksisterende vaskulær skade og inflammation, som er vanskelig at kontrollere klinisk. Brug af faktorkoncentratprofylakse resulterer i, at hæmofilipatienter oplever færre ledblødninger, mindre hurtig forringelse af ledfunktionen og færre dage, der går tabt fra skole eller arbejde. Det kan dog være kompliceret af den uforudsigelige udvikling af en inhibitor (et polyklonalt, funktionsneutraliserende antistof med høj affinitet rettet mod FVIII/FIX) med en forekomst på henholdsvis ca. 25 % og 6 % (8). Disse individer har begrænsede behandlingsmuligheder eller behandles med produkter, der er mindre effektive til behandling af ledblødninger sammen med potentielle skadelige bivirkninger såsom trombogenecitet(9), hvilket fremmer udvikling af ledsygdomme.

Primær profylakse (infusion af FVIII-koncentrater (25 - 40 u/kg tre gange ugentligt eller FIX-koncentrater - 80-100 u/kg to gange om ugen fra 1-2 års alderen) før starten af ​​ledblødninger er brugt i Sverige siden 1960'erne til holde bundniveauet af faktor VIII/FIX > 1 %, hvilket konverterer en patient med svær hæmofili (FVIII/FIX-aktivitet <1 %) til en mildere form (FVIII/FIX >5 %) (10 ). Denne strategi er dyr (~ $77.760/år for et 20 kg barn baseret på brugen af ​​3000 til 6.000 u/kg/år med rekombinant faktor VIII), og kan kræve brug af venøse adgangsanordninger hos små børn, hvilket er kompliceret af svære infektioner, blødninger og trombose (11) . Sekundær profylakse på den anden side, som involverer brugen af ​​FVIII/FIX-koncentrater efter at "målled" (mindst fire blødninger opstået i et enkelt led i de foregående seks måneder) er blevet identificeret, kan begrænse blødning og efterfølgende ledskade. Progressionen af ​​eksisterende ledsygdom fortsætter dog, og det er uklart, om sekundær profylakse faktisk kan forhindre ledforringelse (12) . Endvidere tyder undersøgelser, der sammenligner primær og sekundær profylakse i forhold til omkostningseffektivitet og langvarig ledmorbiditet, at primær profylakse forbedrede langsigtede ledresultater, men var dobbelt så dyr (13). Af disse grunde er den optimale alder, patientpopulation og timing af profylakse meget omdiskuteret. Endelig omfatter terapeutiske muligheder for personer, der fejler eller ikke kan bruge profylakse (hæmmerpatienter) eller nægter profylakse, isotopisk (IS) og kirurgisk synovektomi. Isotopisk synovektomi involverer intraartikulær injektion af 32P-kolloid med det formål at fjerne ar i synovium, hvilket fører til en efterfølgende reduktion af hæmarthroser (14), begge procedurer anbefales til patienter med kronisk synovitis og igangværende hæmarthrose. Igen forbliver tidspunktet for disse strategier i forhold til starten af ​​synovitis uklart. Derfor, hvis profylakse ikke påbegyndes tidligt (før forekomsten af ​​ledblødninger), og forsøgspersonpopulationen ikke er optimeret, er en strategi til at opdage og overvåge synovitis og ledarthropati tvingende nødvendig, således at profylakse og synovektomi kan tidsindstilles baseret på beviser for at høste optimalt. fordele. Hos hæmofile børn, der klager over ledsmerter, kan klinisk undersøgelse nogle gange ikke klart definere, om symptomerne er relateret til en ledblødning, synovitis eller blødt vævsblødninger i området. Dyreundersøgelser tyder på, at bruskskader kan opstå samtidig med synovial skade (15), der bidrager til ledartropati. Derfor ser det ud til, at bestemmelse af både synovial- og bruskforandringer ville være bydende nødvendigt og kan hjælpe med at vejlede profylakse.

Traditionelt er hæmofil artropati blevet diagnosticeret ved klinisk undersøgelse og almindelige røntgenbilleder af led, som tilsammen har en tendens til at undervurdere omfanget af ledødelæggelse (16) . Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) kan estimere graden af ​​knogleskader forbundet med hæmofil ledsygdom (14, 17 -19). Forskerne har tidligere vist nytten af ​​ultralydskraft Doppler-sonografi (USG-PDS) til påvisning af synovitis forbundet med hæmofil ledsygdom sammenlignet med MRI (1). Behovet for sedation hos børn og høje omkostninger ($ 2500 for MR med sedation versus $ 600 for USG- PDS - ingen sedation på denne institution) tilsidesætter nytten af ​​dette værktøj, når gentagne undersøgelser kan være nødvendige for tættere overvågning af ledsygdomsprogression. Visualisering af brusk er klinisk relevant, fordi fordelene ved både profylakse og synovektomi kun opnås, hvis der er minimal skade på brusk. Endvidere er der spredte beviser, der tyder på, at isotopisk synovektomi i et led, der er påvirket af knoglearthropati, kan føre til progression af artropatien, hvilket fører til lammende arthritis.

Patogenesen af ​​HJD er ikke veldefineret. Neoangiogenese er en kritisk faktor i processer, såsom tumorvækst og inflammatorisk arthritis (20). Øget vaskularitet og neoangiogenese er blevet impliceret i progressionen af ​​muskel- og skeletlidelser og tumorvækst. Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), det vigtigste signalmolekyle i angiogenese, kan induceres af hypoxi og visse cytokiner gennem interaktion med dets receptorer, VEGFR1 og VEGFR2 (21-23). Den synovitiske pannus i andre ledsygdomme, der deler histologiske ligheder med hæmofil ledsygdom (HJD), har øget iltbehovet og viser tegn på de novo dannelse af blodkar, herunder endotelisering af synovium (24). Ydermere er VEGF-ekspression i serum blevet korreleret med sygdomsaktivitet i leddegigt (25). Endothelialisering kan forekomme som et resultat af moden endotelcellemigration eller gennem rekruttering af knoglemarvs-(BM)-afledte endotel-progenitorceller (EPC'er) og hæmatopoietiske progenitorceller (HPC'er) fra den perifere cirkulation (26). Det er vigtigt, at prolifererende synovium kan udskille chemocytokiner, såsom VEGF, der kan fremme rekruttering af endotelceller (EC'er) til steder med aktiv angiogenese (25). Co-lokalisering af hypoxi-inducerbar faktor-1 (HIF-1 α), som er en transkriptionsfaktor involveret i induktionen af ​​VEGF og produceret som reaktion på hypoxi i leddet, og VEGF understreger hypoxiens rolle i opreguleringen af ​​angiogenese ved reumatoid ledsygdomme ( 27).

Forskerne har tidligere observeret en 4-fold stigning i proangiogene faktorer (vaskulær endotelvækstfaktor-A [VEGF-A], stromalcelleafledt faktor-1 og matrixmetalloprotease-9) og proangiogene makrofag/monocytceller (VEGF+/CD68+ og VEGFR1+/CD11b+) i synovium og perifert blod hos patienter med hæmofil ledsygdom (HJD) sammen med et signifikant øget antal af VEGFR2+/AC133+ endotelstamceller og CD34+/VEGFR1+ hæmatopoietiske progenitorceller. Sera fra HJD-individer inducerede et angiogent respons i endotelceller, som blev ophævet ved at blokere VEGF, hvorimod perifere mononukleære blodceller fra HJD-personer stimulerede synovialcelleproliferation, som blev blokeret af et humaniseret anti-VEGF-antistof (bevacizumab). Humane synovialceller kunne, når de blev inkuberet med HJD-sera, fremkalde opregulering af HIF-1α-mRNA med HIF-1α-ekspression i synovium af HJD-individer, hvilket implicerer hypoxi i neoangiogeneseprocessen. Undersøgernes resultater gav bevis for lokal og systemisk angiogen respons hos hæmofile forsøgspersoner med tilbagevendende hæmarthrose, hvilket tyder på et potentiale for at udvikle biologiske surrogatmarkører for at identificere begyndelse og progression af hæmofil synovitis (2). Derfor giver beviser for øget synovial vaskularitet på USG-PDS og forhøjede angiogene markører, der tyder på øget vaskularitet hos patienter med hæmofile ledsygdomme, en overbevisende mulighed for at udvikle biologiske surrogatmarkører for hæmofil ledsygdom. Dette vil også hjælpe yderligere med at skræddersy strategier såsom profylakse og synovektomi hos en individuel patient.