Ultrasonografía en Enfermedad Articular Hemofílica y Marcadores Séricos

Antecedentes: la enfermedad articular hemofílica secundaria a hemartrosis recurrentes es una de las complicaciones más incapacitantes y costosas de la hemofilia. Antes del uso generalizado de concentrados de factor profiláctico, los niños en los Estados Unidos con hemofilia A y B grave (trastornos recesivos ligados al cromosoma X con <1 % de actividad de factor VIII/IX (FVIII/FIX)) experimentaban un promedio de 30 a 35 hemartrosis por año reportado para la deficiencia de FVIII (3,4). Las hemartrosis clínicas y subclínicas durante la infancia dan como resultado sinovitis (sinovio hipertrofiado caracterizado por formación de vellosidades, vascularidad marcadamente aumentada y células inflamatorias crónicas (5) que finalmente conducen a la formación de pannus y artritis destructiva (6, 7). En este momento, el sangrado sinovial puede estar relacionado no solo con la deficiencia del factor de coagulación, sino también con daño vascular e inflamación preexistentes, que son difíciles de controlar clínicamente. El uso de la profilaxis con concentrado de factor da como resultado que los pacientes con hemofilia experimenten menos hemorragias articulares, un deterioro menos rápido de la función articular y menos días perdidos en la escuela o el trabajo. Sin embargo, puede complicarse por el desarrollo impredecible de un inhibidor (un anticuerpo policlonal de alta afinidad que neutraliza la función dirigido contra FVIII/FIX), con una incidencia de alrededor del 25 % y el 6 % respectivamente (8) . Estos individuos tienen opciones de tratamiento limitadas o son tratados con productos que son menos eficaces en el tratamiento de la hemorragia articular junto con posibles efectos secundarios nocivos como la trombogeneidad( 9), lo que favorece el desarrollo de enfermedades articulares.

La profilaxis primaria (infusión de concentrados de FVIII (25 - 40 u/kg tres veces por semana o concentrados de FIX - 80-100 u/kg dos veces por semana a partir de los 1 o 2 años de edad) antes de la aparición de hemorragias articulares se usa en Suecia desde la década de 1960 para mantener el nivel mínimo de factor VIII/FIX > 1%, convirtiendo a un paciente con hemofilia severa (actividad de FVIII/FIX <1%) en una forma más leve (FVIII/FIX >5%) (10). Esta estrategia es costosa (~ $77 760/año para un niño de 20 kg basado en el uso de 3000 a 6000 u/kg/año con factor VIII recombinante) y puede requerir el uso de dispositivos de acceso venoso en niños pequeños, lo que se complica por infecciones severas, sangrado y trombosis (11) . Por otro lado, la profilaxis secundaria, que implica el uso de concentrados de FVIII/FIX después de que se hayan identificado las "articulaciones objetivo" (al menos cuatro hemorragias en una sola articulación en los seis meses anteriores), puede limitar la hemorragia y el daño articular subsiguiente. Sin embargo, la progresión de la enfermedad articular existente continúa y no está claro si la profilaxis secundaria puede realmente prevenir el deterioro articular (12). Además, los estudios que compararon la profilaxis primaria y secundaria en relación con la rentabilidad y la morbilidad articular a largo plazo sugieren que la profilaxis primaria mejoró el resultado articular a largo plazo, pero fue el doble de costosa (13). Por estas razones, la edad óptima, la población de sujetos y el momento de la profilaxis son muy debatidos. Finalmente, las opciones terapéuticas para las personas que fallan o no pueden usar la profilaxis (pacientes inhibidores) o rechazan la profilaxis incluyen la sinovectomía isotópica (IS) y quirúrgica. La sinovectomía isotópica implica la inyección intraarticular de 32P-coloide con la intención de cicatrizar la membrana sinovial y conducir a una reducción subsiguiente de las hemartrosis (14). Ambos procedimientos se recomiendan para pacientes con sinovitis crónica y hemartrosis en curso. Nuevamente, el momento de estas estrategias en relación con el inicio de la sinovitis sigue sin estar claro. Por lo tanto, si la profilaxis no se inicia temprano (antes de que ocurran hemorragias articulares) y la población de sujetos no está optimizada, se necesita urgentemente una estrategia para detectar y controlar la sinovitis y la artropatía articular para que la profilaxis y la sinovectomía puedan programarse en función de la evidencia para obtener resultados óptimos. beneficios. Además, en los niños hemofílicos que se quejan de dolores en las articulaciones, el examen clínico a veces puede no definir claramente si los síntomas están relacionados con una hemorragia articular, sinovitis o hemorragias en los tejidos blandos circundantes. Los estudios en animales sugieren que el daño del cartílago puede ocurrir al mismo tiempo que el daño sinovial (15), lo que contribuye a la artropatía articular. Por lo tanto, parece que la determinación de los cambios sinoviales y del cartílago sería imperativa y podría ayudar a guiar la profilaxis.

Tradicionalmente, la artropatía hemofílica ha sido diagnosticada mediante examen clínico y radiografías simples de las articulaciones, que juntas tienden a subestimar la extensión de la destrucción articular (16) . La resonancia magnética nuclear (RMN) puede estimar el grado de daño óseo asociado con la enfermedad articular hemofílica (14, 17 -19). Los investigadores han demostrado previamente la utilidad de la ecografía Doppler de potencia ultrasónica (USG-PDS) en la detección de sinovitis asociada con la enfermedad articular hemofílica en comparación con la resonancia magnética (1). La necesidad de sedación en niños y los altos costos ($ 2500 para MRI con sedación versus $ 600 para USG-PDS, sin sedación en esta institución) anulan la utilidad de esta herramienta cuando se pueden requerir estudios repetidos para una vigilancia más cercana de la progresión de la enfermedad articular. La visualización del cartílago es clínicamente relevante porque los beneficios tanto de la profilaxis como de la sinovectomía se obtienen solo si el daño al cartílago es mínimo. Además, hay evidencia dispersa que sugiere que la sinovectomía isotópica en una articulación afectada por artropatía ósea puede conducir a la progresión de la artropatía que conduce a una artritis incapacitante.

La patogenia de HJD no está bien definida. La neoangiogénesis es un factor crítico en procesos como el crecimiento tumoral y la artritis inflamatoria (20). El aumento de la vascularización y la neoangiogénesis se han implicado en la progresión de los trastornos musculoesqueléticos y el crecimiento tumoral. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la principal molécula de señalización en la angiogénesis, puede ser inducido por la hipoxia y ciertas citoquinas a través de la interacción con sus receptores, VEGFR1 y VEGFR2 (21 -23). El pannus sinovitico en otras enfermedades de las articulaciones que comparten similitudes histológicas con la enfermedad de las articulaciones hemofílicas (HJD) tienen una mayor demanda de oxígeno y muestran evidencia de formación de vasos sanguíneos de novo, incluida la endotelización del sinovio (24). Además, la expresión de VEGF en el suero se ha correlacionado con la actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide (25). La endotelización puede ocurrir como resultado de la migración de células endoteliales maduras o mediante el reclutamiento de células progenitoras endoteliales (EPC) derivadas de la médula ósea (BM) y células progenitoras hematopoyéticas (HPC) de la circulación periférica (26). Es importante señalar que la membrana sinovial proliferante puede secretar quimiocitoquinas, como VEGF, que podrían promover el reclutamiento de células endoteliales (EC) en sitios de angiogénesis activa (25). Colocalización del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1 α), que es un factor de transcripción involucrado en la inducción de VEGF y producido en respuesta a la hipoxia dentro de la articulación y VEGF enfatiza el papel de la hipoxia en la regulación positiva de la angiogénesis. en enfermedades de las articulaciones reumatoides (27).

Los investigadores han observado previamente una elevación de 4 veces en los factores proangiogénicos (factor de crecimiento endotelial vascular A [VEGF-A], factor 1 derivado de células del estroma y metaloproteasa de matriz 9) y células de macrófagos/monocitos proangiogénicos (VEGF+/CD68+). y VEGFR1+/CD11b+) en la sinovial y la sangre periférica de sujetos con enfermedad de las articulaciones hemofílicas (HJD) junto con un número significativamente mayor de células progenitoras endoteliales VEGFR2+/AC133+ y células progenitoras hematopoyéticas CD34+/VEGFR1+. Los sueros de sujetos con HJD indujeron una respuesta angiogénica en las células endoteliales que fue anulada mediante el bloqueo de VEGF, mientras que las células mononucleares de sangre periférica de sujetos con HJD estimularon la proliferación de células sinoviales, que fue bloqueada por un anticuerpo anti-VEGF humanizado (bevacizumab). Las células sinoviales humanas, cuando se incubaron con sueros de HJD, podrían provocar una regulación positiva del ARNm de HIF-1α con expresión de HIF-1α en la membrana sinovial de sujetos con HJD, lo que implica hipoxia en el proceso de neoangiogénesis. Los resultados de los investigadores proporcionaron evidencia de respuesta angiogénica local y sistémica en sujetos hemofílicos con hemartrosis recurrentes, lo que sugiere un potencial para desarrollar marcadores biológicos alternativos para identificar el inicio y la progresión de la sinovitis hemofílica (2). Por lo tanto, la evidencia de una mayor vascularización sinovial en USG-PDS y marcadores angiogénicos elevados que sugieren una mayor vascularidad en sujetos con enfermedad de las articulaciones hemofílicas brinda una oportunidad convincente para desarrollar marcadores biológicos sustitutos para la enfermedad de las articulaciones hemofílicas. Esto también ayudaría aún más a adaptar estrategias como la profilaxis y la sinovectomía en un paciente individual.