Ultraschall bei hämophiler Gelenkerkrankung und Serummarkern

Hintergrund: Hämophile Gelenkerkrankungen als Folge rezidivierender Hämarthrosen sind eine der am stärksten behindernden und kostspieligen Komplikationen der Hämophilie. Vor der weit verbreiteten Anwendung prophylaktischer Faktorkonzentrate erlitten Kinder in den Vereinigten Staaten mit schwerer Hämophilie A und B (X-chromosomal-rezessive Erkrankungen mit <1 % Faktor VIII/IX (FVIII/FIX)-Aktivität) durchschnittlich 30–35 Hämarthrosen pro Kind Jahr wegen FVIII-Mangel gemeldet (3,4). Klinische und subklinische Hämarthrosen während der Kindheit führen zu Synovitis (hypertrophierte Synovialis, gekennzeichnet durch Zottenbildung, deutlich erhöhte Vaskularität und chronische Entzündungszellen (5), was schließlich zu Pannusbildung und destruktiver Arthritis führt (6, 7). Zu diesem Zeitpunkt können synoviale Blutungen nicht nur mit einem Mangel an Gerinnungsfaktoren zusammenhängen, sondern auch mit vorbestehenden Gefäßschäden und Entzündungen, die klinisch schwer zu kontrollieren sind. Die Prophylaxe mit Faktorkonzentraten führt dazu, dass Hämophiliepatienten weniger Gelenkblutungen, eine weniger rasche Verschlechterung der Gelenkfunktion und weniger Schul- oder Arbeitsausfalltage erleiden. Es kann jedoch durch die unvorhersehbare Entwicklung eines Inhibitors (eines hochaffinen, polyklonalen, funktionsneutralisierenden Antikörpers gegen FVIII/FIX) mit einer Inzidenz von etwa 25 % bzw. 6 % kompliziert werden (8) . Diese Personen haben begrenzte Behandlungsoptionen oder werden mit Produkten behandelt, die bei der Behandlung von Gelenkblutungen weniger wirksam sind, zusammen mit potenziell schädlichen Nebenwirkungen wie Thrombogenität (9), wodurch die Entwicklung von Gelenkerkrankungen begünstigt wird.

Primärprophylaxe (Infusion von FVIII-Konzentraten (25–40 E/kg dreimal wöchentlich oder FIX-Konzentrate – 80–100 E/kg zweimal wöchentlich, beginnend im Alter von 1–2 Jahren) vor dem Einsetzen von Gelenkblutungen wird in Schweden seit den 1960er Jahren verwendet Aufrechterhaltung des Talspiegels von Faktor VIII/FIX > 1 %, wodurch ein Patient mit schwerer Hämophilie (FVIII/FIX-Aktivität < 1 %) in eine mildere Form (FVIII/FIX > 5 %) umgewandelt wird (10) . Diese Strategie ist teuer (ca. 77.760 $/Jahr für ein 20 kg schweres Kind, basierend auf der Verwendung von 3.000 bis 6.000 E/kg/Jahr mit rekombinantem Faktor VIII) und kann die Verwendung von venösen Zugangsvorrichtungen bei kleinen Kindern erfordern, was kompliziert ist schwere Infektionen, Blutungen und Thrombosen (11) . Sekundärprophylaxe hingegen, die die Verwendung von FVIII/FIX-Konzentraten beinhaltet, nachdem „Zielgelenke“ (mindestens vier Blutungen in einem einzigen Gelenk in den letzten sechs Monaten) identifiziert wurden, kann Blutungen und nachfolgende Gelenkschäden begrenzen. Allerdings schreitet die Progression bestehender Gelenkerkrankungen fort und es ist unklar, ob eine Sekundärprophylaxe tatsächlich eine Gelenkverschlechterung verhindern kann (12) . Darüber hinaus deuten Studien, die Primär- und Sekundärprophylaxe in Bezug auf Kosteneffizienz und langfristige Gelenkmorbidität vergleichen, darauf hin, dass die Primärprophylaxe das langfristige Gelenkergebnis verbesserte, aber doppelt so teuer war (13). Aus diesen Gründen wird das optimale Alter, die Patientenpopulation und der Zeitpunkt der Prophylaxe stark diskutiert. Schließlich umfassen therapeutische Optionen für Personen, die eine Prophylaxe versagen oder nicht anwenden können (Inhibitorpatienten) oder eine Prophylaxe ablehnen, isotopische (IS) und chirurgische Synovektomie. Die isotopische Synovektomie umfasst die intraartikuläre Injektion von 32P-Kolloid mit der Absicht, die Synovialis zu vernarben, was zu einer anschließenden Verringerung der Hämarthrosen führt (14), wobei beide Verfahren für Patienten mit chronischer Synovitis und andauernden Hämarthrosen empfohlen werden. Auch hier bleibt das Timing dieser Strategien in Bezug auf den Beginn der Synovitis unklar. Wenn die Prophylaxe nicht früh begonnen wird (vor dem Auftreten von Gelenkblutungen) und die Patientenpopulation nicht optimiert wird, ist daher dringend eine Strategie zur Erkennung und Überwachung von Synovitis und Gelenkarthropathie erforderlich, damit die Prophylaxe und Synovektomie auf der Grundlage von Beweisen optimal geplant werden können Vorteile. Darüber hinaus ist bei hämophilen Kindern, die über Gelenkschmerzen klagen, die klinische Untersuchung manchmal nicht eindeutig, ob die Symptome mit einer Gelenkblutung, einer Synovitis oder umgebenden Weichteilblutungen zusammenhängen. Tierstudien deuten darauf hin, dass Knorpelschäden gleichzeitig mit Synovialschäden auftreten können (15), die zur Gelenkarthropathie beitragen. Daher scheint es, dass die Bestimmung sowohl der Synovial- als auch der Knorpelveränderungen unerlässlich wäre und bei der Führung der Prophylaxe hilfreich sein könnte.

Herkömmlicherweise wurde die hämophile Arthropathie durch klinische Untersuchung und einfache Röntgenaufnahmen der Gelenke diagnostiziert, die zusammengenommen dazu neigen, das Ausmaß der Gelenkzerstörung zu unterschätzen (16) . Die Magnetresonanztomographie (MRT) kann das Ausmaß der Knochenschädigung im Zusammenhang mit einer hämophilen Gelenkerkrankung abschätzen (14, 17–19). Die Forscher haben zuvor den Nutzen der Ultraschall-Power-Doppler-Sonographie (USG-PDS) beim Nachweis von Synovitis im Zusammenhang mit einer hämophilen Gelenkerkrankung im Vergleich zur MRT gezeigt (1) . Die Notwendigkeit einer Sedierung bei Kindern und hohe Kosten (2500 USD für MRT mit Sedierung gegenüber 600 USD für USG-PDS – keine Sedierung in dieser Einrichtung) setzen die Nützlichkeit dieses Instruments außer Kraft, wenn wiederholte Studien zur genaueren Überwachung des Fortschreitens der Gelenkerkrankung erforderlich sein können. Die Darstellung des Knorpels ist klinisch relevant, da die Vorteile sowohl der Prophylaxe als auch der Synovektomie nur realisiert werden, wenn der Knorpel nur minimal geschädigt wird. Darüber hinaus gibt es vereinzelte Hinweise darauf, dass eine isotopische Synovektomie in einem Gelenk, das von Knochenarthropathie betroffen ist, zu einem Fortschreiten der Arthropathie führen kann, was zu einer lähmenden Arthritis führt.

Die Pathogenese der HJD ist nicht genau definiert. Neoangiogenese ist ein kritischer Faktor bei Prozessen wie Tumorwachstum und entzündlicher Arthritis (20). Erhöhte Vaskularität und Neoangiogenese wurden mit dem Fortschreiten von Muskel-Skelett-Erkrankungen und Tumorwachstum in Verbindung gebracht. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), das hauptsächliche Signalmolekül bei der Angiogenese, kann durch Hypoxie und bestimmte Zytokine durch Wechselwirkung mit seinen Rezeptoren VEGFR1 und VEGFR2 (21–23) induziert werden. Der synovitische Pannus bei anderen Gelenkerkrankungen, die histologische Ähnlichkeiten mit der hämophilen Gelenkerkrankung (HJD) haben, haben einen erhöhten Sauerstoffbedarf und zeigen Anzeichen einer de novo Blutgefäßbildung, einschließlich einer Endothelialisierung der Synovialis (24). Weiterhin wurde die VEGF-Expression im Serum mit der Krankheitsaktivität bei rheumatoider Arthritis korreliert (25). Die Endothelialisierung kann als Ergebnis der Migration reifer Endothelzellen oder durch die Rekrutierung von aus dem Knochenmark (BM) stammenden endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) und hämatopoetischen Vorläuferzellen (HPCs) aus dem peripheren Kreislauf auftreten (26). Wichtig ist, dass proliferierendes Synovium Chemozytokine wie VEGF sezernieren kann, die die Rekrutierung von Endothelzellen (ECs) an Stellen aktiver Angiogenese fördern könnten (25). Die Co-Lokalisation von Hypoxie-induzierbarem Faktor-1 (HIF-1α), der ein Transkriptionsfaktor ist, der an der Induktion von VEGF beteiligt ist und als Reaktion auf Hypoxie im Gelenk und VEGF produziert wird, betont die Rolle von Hypoxie bei der Hochregulierung der Angiogenese bei rheumatoiden Gelenkerkrankungen (27).

Die Forscher haben zuvor eine 4-fache Erhöhung der proangiogenen Faktoren (Vascular Endothelial Growth Factor-A [VEGF-A], stroma cell-derived factor-1 und Matrix Metalloprotease-9) und proangiogener Makrophagen/Monozytenzellen (VEGF+/CD68+) beobachtet und VEGFR1+/CD11b+) im Synovium und peripheren Blut von Patienten mit hämophiler Gelenkerkrankung (HJD) zusammen mit einer signifikant erhöhten Anzahl von VEGFR2+/AC133+ endothelialen Vorläuferzellen und CD34+/VEGFR1+ hämatopoetischen Vorläuferzellen. Seren von HJD-Patienten induzierten eine angiogene Reaktion in Endothelzellen, die durch Blockierung von VEGF aufgehoben wurde, während periphere mononukleäre Blutzellen von HJD-Patienten die Proliferation von Synovialzellen stimulierten, die durch einen humanisierten Anti-VEGF-Antikörper (Bevacizumab) blockiert wurde. Menschliche Synovialzellen könnten, wenn sie mit HJD-Seren inkubiert werden, eine Hochregulierung von HIF-1α-mRNA mit HIF-1α-Expression im Synovium von HJD-Subjekten hervorrufen, was eine Hypoxie im Neoangiogeneseprozess impliziert. Die Ergebnisse der Forscher lieferten Hinweise auf eine lokale und systemische angiogene Reaktion bei hämophilen Patienten mit rezidivierenden Hämarthrosen, was auf ein Potenzial hindeutet, biologische Surrogatmarker zu entwickeln, um den Beginn und das Fortschreiten der hämophilen Synovitis zu identifizieren (2). Daher bieten der Nachweis einer erhöhten synovialen Vaskularität bei USG-PDS und erhöhte angiogene Marker, die auf eine erhöhte Vaskularität bei Patienten mit hämophiler Gelenkerkrankung hindeuten, eine überzeugende Gelegenheit, biologische Surrogatmarker für hämophile Gelenkerkrankungen zu entwickeln. Dies würde auch bei der Anpassung von Strategien wie Prophylaxe und Synovektomie bei einem einzelnen Patienten weiter helfen.