Ecografia nella malattia articolare emofilica e marcatori sierici

Contesto: la malattia articolare emofilica secondaria a emartri ricorrenti è una delle complicanze più invalidanti e costose dell'emofilia. Prima dell'uso diffuso di concentrati di fattori profilattici, i bambini negli Stati Uniti con grave emofilia A e B (disturbi recessivi legati all'X con <1% di attività del fattore VIII/IX (FVIII/FIX)) presentavano una media di 30-35 emartri per anno riportato per deficit di FVIII (3,4). Le emartro cliniche e subcliniche durante l'infanzia provocano sinovite (sinovia ipertrofica caratterizzata da formazione di villi, vascolarizzazione marcatamente aumentata e cellule infiammatorie croniche (5) che alla fine portano alla formazione di pannus e artrite distruttiva (6, 7). In questo momento, il sanguinamento sinoviale può essere correlato non solo alla carenza di fattori della coagulazione, ma anche a danno vascolare preesistente e infiammazione, che è difficile da controllare clinicamente. L'uso della profilassi con concentrati di fattori fa sì che i pazienti affetti da emofilia presentino meno sanguinamenti articolari, un deterioramento meno rapido della funzione articolare e meno giorni persi da scuola o dal lavoro. Tuttavia, può essere complicato dallo sviluppo imprevedibile di un inibitore (un anticorpo ad alta affinità, policlonale, neutralizzante la funzione diretto contro FVIII/FIX), con un'incidenza di circa il 25% e il 6% rispettivamente (8). Questi individui hanno opzioni terapeutiche limitate o sono trattati con prodotti meno efficaci nel trattamento dell'emorragia articolare insieme a potenziali effetti collaterali deleteri come la trombogenicità( 9) favorendo così lo sviluppo di malattie articolari.

La profilassi primaria (infusione di concentrati di FVIII (25 - 40 u/kg tre volte alla settimana o concentrati FIX - 80-100 u/kg due volte a settimana a partire dall'età di 1-2 anni) prima dell'insorgenza di emorragie articolari viene utilizzata in Svezia dagli anni '60 a mantenere il livello minimo di fattore VIII/FIX > 1%, convertendo un paziente con emofilia grave (attività FVIII/FIX <1%) in una forma più lieve (FVIII/FIX >5%) (10) . Questa strategia è costosa (~ $ 77.760/anno per un bambino di 20 kg sulla base dell'uso di 3.000-6.000 u/kg/anno con fattore VIII ricombinante) e può richiedere l'uso di dispositivi di accesso venoso nei bambini piccoli, il che è complicato da infezioni gravi, sanguinamento e trombosi (11) . La profilassi secondaria, invece, che prevede l'uso di concentrati di FVIII/FIX dopo che sono state identificate "articolazioni bersaglio" (almeno quattro sanguinamenti verificatisi in una singola articolazione nei sei mesi precedenti) può limitare il sanguinamento e il conseguente danno articolare. Tuttavia, la progressione della malattia articolare esistente continua e non è chiaro se la profilassi secondaria possa effettivamente prevenire il deterioramento articolare (12). Inoltre, gli studi che confrontano la profilassi primaria e secondaria in relazione al rapporto costo-efficacia e alla morbilità articolare a lungo termine suggeriscono che la profilassi primaria migliora l'esito articolare a lungo termine ma è due volte più costosa (13). Per questi motivi, l'età ottimale, la popolazione dei soggetti e la tempistica della profilassi sono molto dibattuti. Infine, le opzioni terapeutiche per le persone che falliscono o non possono utilizzare la profilassi (pazienti inibitori) o rifiutano la profilassi includono la sinoviectomia isotopica (IS) e chirurgica. La sinoviectomia isotopica comporta l'iniezione intraarticolare di colloide 32P con l'intento di cicatrizzare la sinovia portando a una successiva riduzione delle emartri (14), entrambe le procedure sono raccomandate per i pazienti con sinovite cronica e emartri in corso. Ancora una volta, la tempistica di queste strategie in relazione all'insorgenza della sinovite rimane poco chiara. Pertanto, se la profilassi non viene avviata precocemente (prima che si verifichino sanguinamenti articolari) e la popolazione dei soggetti non è ottimizzata, è urgentemente necessaria una strategia per rilevare e monitorare la sinovite e l'artropatia articolare in modo che la profilassi e la sinoviectomia possano essere programmate sulla base delle prove per ottenere risultati ottimali. benefici. Inoltre, nei bambini emofilici che lamentano dolori articolari, l'esame clinico a volte può non definire chiaramente se i sintomi sono correlati a sanguinamento articolare, sinovite o sanguinamento dei tessuti molli circostanti. Gli studi sugli animali suggeriscono che il danno cartilagineo può verificarsi in concomitanza con il danno sinoviale (15) che contribuisce all'artropatia articolare. Pertanto, sembra che la determinazione dei cambiamenti sia sinoviali che cartilaginei sia imperativa e possa aiutare a guidare la profilassi.

Tradizionalmente, l'artropatia emofilica è stata diagnosticata mediante esame clinico e radiografie semplici delle articolazioni, che insieme tendono a sottostimare l'entità della distruzione articolare (16) . La risonanza magnetica (MRI) può stimare il grado di danno osseo associato alla malattia articolare emofilica (14, 17-19). I ricercatori hanno precedentemente dimostrato l'utilità dell'ecografia Doppler a ultrasuoni (USG-PDS) nel rilevare la sinovite associata alla malattia articolare emofilica rispetto alla risonanza magnetica (1). La necessità di sedazione nei bambini e i costi elevati ($ 2500 per MRI con sedazione contro $ 600 per USG-PDS - nessuna sedazione in questa istituzione) prevalgono sull'utilità di questo strumento quando possono essere necessari studi ripetuti per una più stretta sorveglianza della progressione della malattia articolare. La visualizzazione della cartilagine è clinicamente rilevante perché i benefici sia della profilassi che della sinoviectomia si realizzano solo se il danno alla cartilagine è minimo. Inoltre, ci sono prove sparse che suggeriscono che la sinoviectomia isotopica in un'articolazione affetta da artropatia ossea può portare alla progressione dell'artropatia che porta all'artrite paralizzante.

La patogenesi della HJD non è ben definita. La neoangiogenesi è un fattore critico in processi quali la crescita tumorale e l'artrite infiammatoria (20). L'aumento della vascolarizzazione e della neoangiogenesi sono stati implicati nella progressione dei disturbi muscoloscheletrici e nella crescita del tumore. Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), la principale molecola di segnalazione nell'angiogenesi, può essere indotto dall'ipossia e da alcune citochine attraverso l'interazione con i suoi recettori, VEGFR1 e VEGFR2 (21-23). Il panno sinovitico in altre malattie articolari che condividono somiglianze istologiche con la malattia articolare emofilica (HJD) ha una maggiore richiesta di ossigeno e mostra evidenza di formazione de novo di vasi sanguigni, inclusa l'endotelizzazione della sinovia (24). Inoltre, l'espressione di VEGF nel siero è stata correlata con l'attività della malattia nell'artrite reumatoide (25). L'endotelizzazione può verificarsi come risultato della migrazione di cellule endoteliali mature o attraverso il reclutamento di cellule progenitrici endoteliali (EPC) derivate dal midollo osseo (BM) e di cellule progenitrici ematopoietiche (HPC) dalla circolazione periferica (26). È importante sottolineare che la sinovia proliferante può secernere chemocitochine, come il VEGF, che potrebbe promuovere il reclutamento di cellule endoteliali (EC) nei siti di angiogenesi attiva (25). La co-localizzazione del fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF-1 α) che è un fattore di trascrizione coinvolto nell'induzione del VEGF e prodotto in risposta all'ipossia all'interno dell'articolazione e il VEGF sottolinea il ruolo dell'ipossia nella sovraregolazione dell'angiogenesi nelle malattie articolari reumatoidi ( 27).

I ricercatori hanno precedentemente osservato un aumento di 4 volte dei fattori proangiogenici (fattore di crescita endoteliale vascolare-A [VEGF-A], fattore 1 derivato dalle cellule stromali e metalloproteasi-9 della matrice) e cellule macrofagiche/monocitarie proangiogeniche (VEGF+/CD68+ e VEGFR1+/CD11b+) nella sinovia e nel sangue periferico di soggetti con malattia emofilica delle articolazioni (HJD) insieme a un numero significativamente aumentato di cellule progenitrici endoteliali VEGFR2+/AC133+ e di cellule progenitrici emopoietiche CD34+/VEGFR1+. I sieri dei soggetti HJD hanno indotto una risposta angiogenica nelle cellule endoteliali che è stata abrogata bloccando il VEGF, mentre le cellule mononucleate del sangue periferico dei soggetti HJD hanno stimolato la proliferazione delle cellule sinoviali, che è stata bloccata da un anticorpo umanizzato anti-VEGF (bevacizumab). Le cellule sinoviali umane, quando incubate con sieri di HJD, potrebbero suscitare l'up-regulation dell'mRNA di HIF-1α con l'espressione di HIF-1α nella sinovia dei soggetti HJD, implicando l'ipossia nel processo di neoangiogenesi. I risultati dei ricercatori hanno fornito prove di risposta angiogenica locale e sistemica in soggetti emofilici con emartri ricorrenti, suggerendo la possibilità di sviluppare marcatori biologici surrogati per identificare l'insorgenza e la progressione della sinovite emofilica (2). Pertanto, l'evidenza di una maggiore vascolarizzazione sinoviale su USG-PDS e marcatori angiogenici elevati suggestivi di una maggiore vascolarizzazione nei soggetti con malattia articolare emofilica offre un'opportunità convincente per sviluppare marcatori biologici surrogati per la malattia articolare emofilica. Ciò aiuterebbe anche ulteriormente a personalizzare strategie come la profilassi e la sinoviectomia in un singolo paziente.