Ultrasonografia w hemofilowej chorobie stawów i markerach surowicy

Wstęp: Hemofilowa choroba stawów wtórna do nawracających wylewów krwi do stawów jest jednym z najbardziej upośledzających i kosztownych powikłań hemofilii. Przed powszechnym stosowaniem profilaktycznych koncentratów czynników, dzieci w Stanach Zjednoczonych z ciężką postacią hemofilii A i B (zaburzenia recesywne sprzężone z chromosomem X z <1% aktywności czynnika VIII/IX (FVIII/FIX)) doświadczały średnio 30-35 wylewów krwi do stawu na osobę. roku zgłaszano niedobór czynnika VIII (3,4). Kliniczne i subkliniczne wylewy krwi do stawów w dzieciństwie skutkują zapaleniem błony maziowej (przerost błony maziowej charakteryzujący się tworzeniem kosmków, znacznie zwiększonym unaczynieniem i przewlekłymi komórkami zapalnymi (5), co ostatecznie prowadzi do powstania łuszczki i destrukcyjnego zapalenia stawów (6, 7). W tym czasie krwawienie z błony maziowej może być związane nie tylko z niedoborem czynnika krzepnięcia, ale także z istniejącym wcześniej uszkodzeniem naczyń i stanem zapalnym, który jest trudny do opanowania klinicznego. Stosowanie profilaktyki koncentratami czynników powoduje, że u pacjentów z hemofilią występuje mniej krwawień do stawów, wolniejsze pogarszanie się funkcji stawów i mniej dni straconych ze szkoły lub pracy. Jednak może to być skomplikowane przez nieprzewidywalny rozwój inhibitora (przeciwciało poliklonalne o wysokim powinowactwie, neutralizujące funkcje skierowane przeciwko FVIII/FIX), z częstością odpowiednio około 25% i 6% (8). Osoby te mają ograniczone możliwości leczenia lub są leczone produktami, które są mniej skuteczne w leczeniu krwawienia do stawu wraz z potencjalnymi szkodliwymi skutkami ubocznymi, takimi jak trombogenność(9), co sprzyja rozwojowi choroby stawów.

Profilaktyka pierwotna (wlew koncentratów FVIII (25-40 j./kg trzy razy w tygodniu lub koncentraty FIX - 80-100 j./kg dwa razy w tygodniu począwszy od 1-2 roku życia) przed wystąpieniem krwawień do stawów jest stosowana w Szwecji od lat 60. utrzymywać najniższy poziom czynnika VIII/FIX > 1%, przekształcając pacjenta z ciężką hemofilią (aktywność FVIII/FIX <1%) w postać łagodniejszą (FVIII/FIX >5%) (10). Strategia ta jest kosztowna (około 77 760 USD rocznie na dziecko ważące 20 kg przy zastosowaniu rekombinowanego czynnika VIII w dawce od 3000 do 6000 j./kg/rok) i może wymagać stosowania urządzeń dożylnych u małych dzieci, co jest skomplikowane przez ciężkie infekcje, krwawienia i zakrzepica (11). Natomiast profilaktyka wtórna, polegająca na stosowaniu koncentratów FVIII/FIX po stwierdzeniu „stawów docelowych” (co najmniej cztery krwawienia do jednego stawu w ciągu ostatnich sześciu miesięcy) może ograniczyć krwawienie i późniejsze uszkodzenia stawów. Jednak postęp istniejącej choroby stawów trwa nadal i nie jest jasne, czy profilaktyka wtórna może faktycznie zapobiec pogorszeniu stanu stawów (12). Ponadto badania porównujące profilaktykę pierwotną i wtórną w odniesieniu do opłacalności i długoterminowej chorobowości stawów sugerują, że profilaktyka pierwotna poprawiła długoterminowe wyniki leczenia stawów, ale była dwukrotnie droższa (13). Z tych powodów optymalny wiek, populacja pacjentów i czas profilaktyki są szeroko dyskutowane. Wreszcie, opcje terapeutyczne dla osób, które zawodzą lub nie mogą stosować profilaktyki (pacjenci z inhibitorami) lub odmawiają profilaktyki, obejmują synowektomię izotopową (IS) i chirurgiczną. Synowektomia izotopowa polega na dostawowym wstrzyknięciu koloidu 32P w celu zbliznowacenia błony maziowej, co prowadzi do późniejszego zmniejszenia występowania krwawień do stawów (14), przy czym obie procedury są zalecane u pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony maziowej i trwającymi krwawieniami do stawów. Ponownie, czas tych strategii w odniesieniu do wystąpienia zapalenia błony maziowej pozostaje niejasny. W związku z tym, jeśli profilaktyka nie zostanie rozpoczęta wcześnie (przed wystąpieniem krwawienia do stawów) i populacja pacjentów nie zostanie zoptymalizowana, pilnie potrzebna jest strategia wykrywania i monitorowania zapalenia błony maziowej i artropatii stawów, tak aby można było zaplanować profilaktykę i synowektomię w oparciu o dowody, aby uzyskać optymalne wyniki korzyści. Co więcej, u dzieci z hemofilią, które skarżą się na bóle stawów, badanie kliniczne czasami może nie jednoznacznie określić, czy objawy są związane z krwawieniem do stawu, zapaleniem błony maziowej lub krwawieniami do otaczających tkanek miękkich. Badania na zwierzętach sugerują, że uszkodzenie chrząstki może wystąpić jednocześnie z uszkodzeniem błony maziowej (15), przyczyniając się do artropatii stawów. Dlatego wydaje się, że określenie zmian zarówno w błonie maziowej, jak iw chrząstce byłoby koniecznością i mogłoby pomóc w ukierunkowaniu profilaktyki.

Tradycyjnie artropatię hemofilową rozpoznawano na podstawie badania klinicznego i zwykłych zdjęć rentgenowskich stawów, które razem mają tendencję do niedoszacowywania stopnia zniszczenia stawów (16). Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) pozwala oszacować stopień uszkodzenia kości związany z hemofilową chorobą stawów (14, 17-19). Badacze wykazali wcześniej przydatność ultrasonografii dopplerowskiej mocy (USG-PDS) w wykrywaniu zapalenia błony maziowej związanego z hemofilową chorobą stawów w porównaniu z MRI (1). Konieczność sedacji u dzieci i wysokie koszty (2500 USD za MRI z sedacją w porównaniu z 600 USD za USG-PDS – brak sedacji w tej placówce) przeważają nad użytecznością tego narzędzia, gdy może być konieczne powtórzenie badań w celu dokładniejszego monitorowania progresji choroby stawów. Wizualizacja chrząstki ma znaczenie kliniczne, ponieważ korzyści zarówno z profilaktyki, jak i synowektomii są osiągane tylko wtedy, gdy uszkodzenie chrząstki jest minimalne. Ponadto istnieją rozproszone dowody sugerujące, że synowektomia izotopowa w stawie dotkniętym artropatią kostną może prowadzić do progresji artropatii prowadzącej do okaleczającego zapalenia stawów.

Patogeneza HJD nie jest dobrze zdefiniowana. Neoangiogeneza jest krytycznym czynnikiem w procesach, takich jak wzrost guza i zapalenie stawów (20). Zwiększone unaczynienie i neoangiogeneza są zaangażowane w postęp zaburzeń mięśniowo-szkieletowych i wzrost guza. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), główna cząsteczka sygnalizacyjna w angiogenezie, może być indukowana przez niedotlenienie i pewne cytokiny poprzez oddziaływanie z jego receptorami, VEGFR1 i VEGFR2 (21-23). Łuska maziowa w innych chorobach stawów, które wykazują podobieństwa histologiczne do hemofilowej choroby stawów (HJD), mają zwiększone zapotrzebowanie na tlen i wykazują dowody tworzenia się naczyń krwionośnych de novo, w tym śródbłonka błony maziowej(24). Ponadto ekspresję VEGF w surowicy skorelowano z aktywnością choroby w reumatoidalnym zapaleniu stawów (25). Śródbłonek może wystąpić w wyniku migracji dojrzałych komórek śródbłonka lub poprzez rekrutację komórek progenitorowych śródbłonka (EPC) pochodzących ze szpiku kostnego (BM) i hematopoetycznych komórek progenitorowych (HPC) z krążenia obwodowego (26). Co ważne, proliferująca błona maziowa może wydzielać chemocytokiny, takie jak VEGF, które mogą promować rekrutację komórek śródbłonka (EC) do miejsc aktywnej angiogenezy (25). Kolokalizacja czynnika indukowanego niedotlenieniem 1 (HIF-1 α), który jest czynnikiem transkrypcyjnym biorącym udział w indukcji VEGF i wytwarzanym w odpowiedzi na niedotlenienie w obrębie stawu oraz VEGF, podkreśla rolę niedotlenienia w regulacji angiogenezy w reumatoidalnych chorobach stawów (27).

Badacze zaobserwowali wcześniej 4-krotny wzrost czynników proangiogennych (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A [VEGF-A], czynnik pochodzenia komórek zrębu-1 i metaloproteaza macierzy-9) i proangiogennych komórek makrofagów/monocytów (VEGF+/CD68+ i VEGFR1+/CD11b+) w błonie maziowej i krwi obwodowej pacjentów z hemofilową chorobą stawów (HJD), wraz ze znacznie zwiększoną liczbą progenitorowych komórek śródbłonka VEGFR2+/AC133+ i hematopoetycznych komórek progenitorowych CD34+/VEGFR1+. Surowice od pacjentów z HJD indukowały odpowiedź angiogenną w komórkach śródbłonka, która została zniesiona przez zablokowanie VEGF, podczas gdy jednojądrzaste komórki krwi obwodowej od pacjentów z HJD stymulowały proliferację komórek maziowych, która była blokowana przez humanizowane przeciwciało anty-VEGF (bevacizumab). Ludzkie komórki maziowe inkubowane z surowicami HJD mogą wywoływać regulację w górę mRNA HIF-1α z ekspresją HIF-1α w błonie maziowej pacjentów z HJD, implikując niedotlenienie w procesie neoangiogenezy. Wyniki badaczy dostarczyły dowodów na lokalną i ogólnoustrojową odpowiedź angiogenną u osób z hemofilią i nawracającymi wylewami krwi do stawów, co sugeruje możliwość opracowania zastępczych markerów biologicznych w celu identyfikacji początku i progresji hemofilowego zapalenia błony maziowej(2). Dlatego dowody na zwiększone unaczynienie błony maziowej na USG-PDS i podwyższone markery angiogenne sugerujące zwiększone unaczynienie u pacjentów z hemofilową chorobą stawów stanowią nieodpartą okazję do opracowania zastępczych markerów biologicznych dla hemofilowej choroby stawów. Pomogłoby to również w dostosowaniu strategii, takich jak profilaktyka i synowektomia u indywidualnego pacjenta.