Ultrasonografie u hemofilických kloubních onemocnění a sérové ​​markery

Východiska: Hemofilní kloubní onemocnění sekundární k recidivujícím hemartrózám je jednou z nejvíce invalidizujících a nákladných komplikací hemofilie. Před rozšířeným používáním koncentrátů profylaktických faktorů děti ve Spojených státech s těžkou hemofilií A a B (recesivní poruchy vázané na X s <1% aktivitou faktoru VIII/IX (FVIII/FIX)) zaznamenaly průměrně 30–35 hemartros za rok hlášený pro nedostatek FVIII (3,4). Klinické a subklinické hemartrózy v dětství vedou k synovitidě (hypertrofované synovie charakterizované tvorbou klků, výrazně zvýšenou vaskularitou a chronickými zánětlivými buňkami (5), což nakonec vede k tvorbě pannu a destruktivní artritidě (6, 7). V této době může synoviální krvácení souviset nejen s nedostatkem koagulačního faktoru, ale také s již existujícím poškozením cév a zánětem, který je klinicky obtížně kontrolovatelný. Použití profylaxe koncentrátu faktoru vede k tomu, že pacienti s hemofilií pociťují méně krvácení do kloubů, méně rychlé zhoršování funkce kloubů a méně dní ztracených ve škole nebo v práci. Může však být komplikován nepředvídatelným vývojem inhibitoru (vysokoafinitní, polyklonální, funkci neutralizující protilátka namířená proti FVIII/FIX), s incidencí asi 25 %, respektive 6 % (8) . Tito jedinci mají omezené možnosti léčby nebo jsou léčeni přípravky, které jsou méně účinné při léčbě kloubního krvácení spolu s potenciálními škodlivými vedlejšími účinky, jako je trombogenita (9), čímž podporují rozvoj kloubního onemocnění.

Primární profylaxe (infuze koncentrátů FVIII (25–40 j./kg třikrát týdně nebo koncentráty FIX – 80–100 j./kg dvakrát týdně počínaje 1–2 lety) před začátkem krvácení z kloubů se ve Švédsku používá od 60. udržet minimální hladinu faktoru VIII/FIX > 1 %, převést pacienta s těžkou hemofilií (aktivita FVIII/FIX <1 %) na mírnější formu (FVIII/FIX >5 %) (10) . Tato strategie je nákladná (~ 77 760 USD/rok pro 20 kg dítě na základě použití 3 000 až 6 000 u/kg/rok s rekombinantním faktorem VIII) a může vyžadovat použití zařízení pro žilní přístup u malých dětí, což je komplikováno těžké infekce, krvácení a trombóza (11) . Na druhé straně sekundární profylaxe, která zahrnuje použití koncentrátů FVIII/FIX poté, co byly identifikovány „cílové klouby“ (alespoň čtyři krvácení do jednoho kloubu v předchozích šesti měsících), může omezit krvácení a následné poškození kloubu. Progrese stávajícího onemocnění kloubů však pokračuje a není jasné, zda sekundární profylaxe může skutečně zabránit zhoršení kloubů (12) . Kromě toho studie porovnávající primární a sekundární profylaxi ve vztahu k nákladové efektivitě a dlouhodobé kloubní morbiditě naznačují, že primární profylaxe zlepšila dlouhodobý výsledek kloubů, ale byla dvakrát dražší (13). Z těchto důvodů je optimální věk, populace subjektů a načasování profylaxe velmi diskutované. Konečně, terapeutické možnosti pro jedince, kteří selhávají nebo nemohou používat profylaxi (pacienti s inhibitory) nebo profylaxi odmítají, zahrnují izotopickou (IS) a chirurgickou synovektomii. Izotopická synovektomie zahrnuje intraartikulární injekci koloidu 32P se záměrem zjizvení synovie vedoucí k následné redukci hemartróz (14), oba postupy jsou doporučovány pacientům s chronickou synovitidou a probíhajícími hemartrózami. Opět platí, že načasování těchto strategií ve vztahu k nástupu synovitidy zůstává nejasné. Pokud tedy profylaxe nezačne včas (před výskytem krvácení z kloubů) a populace jedinců není optimalizována, je naléhavě zapotřebí strategie pro detekci a monitorování synovitidy a kloubní artropatie, aby bylo možné načasovat profylaxi a synovektomii na základě důkazů k dosažení optimálního výhod. Navíc u hemofilických dětí, které si stěžují na bolesti kloubů, nemusí klinické vyšetření někdy jasně definovat, zda symptomy souvisí s krvácením do kloubu, synovitidou nebo krvácením z okolních měkkých tkání. Studie na zvířatech naznačují, že poškození chrupavky může nastat souběžně s poškozením synovie (15), což přispívá ke kloubní artropatii. Proto se zdá, že stanovení jak synoviálních, tak chrupavčitých změn by bylo nezbytné a mohlo by pomoci jako vodítko pro profylaxi.

Tradičně byla hemofilická artropatie diagnostikována klinickým vyšetřením a prostým rentgenovým snímkem kloubů, což společně má tendenci podceňovat rozsah destrukce kloubu [16]. Magnetická rezonance (MRI) dokáže odhadnout stupeň poškození kostí spojeného s hemofilickým onemocněním kloubů (14, 17 -19). Výzkumníci již dříve prokázali užitečnost ultrazvukové dopplerovské sonografie (USG-PDS) při detekci synovitidy spojené s hemofilickým onemocněním kloubů ve srovnání s MRI (1). Potřeba sedace u dětí a vysoké náklady (2 500 USD za MRI se sedací oproti 600 USD za USG- PDS – žádná sedace v této instituci) převažují nad užitečností tohoto nástroje, když mohou být nutné opakované studie pro bližší sledování progrese kloubního onemocnění. Vizualizace chrupavky je klinicky relevantní, protože přínosy profylaxe i synovektomie se projeví pouze v případě, že dojde k minimálnímu poškození chrupavky. Kromě toho existují rozptýlené důkazy, které naznačují, že izotopická synovektomie v kloubu postiženém kostní artropatií může vést k progresi artropatie vedoucí k ochromující artritidě.

Patogeneze HJD není dobře definována. Neoangiogeneze je kritickým faktorem v procesech, jako je nádorový růst a zánětlivá artritida (20). Zvýšená vaskularita a neoangiogeneze se podílejí na progresi muskuloskeletálních poruch a růstu nádorů. Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), hlavní signální molekula v angiogenezi, může být indukován hypoxií a určitými cytokiny prostřednictvím interakce s jeho receptory, VEGFR1 a VEGFR2 (21-23). Synovitický pannus u jiných kloubních onemocnění, která sdílejí histologické podobnosti s hemofilním kloubním onemocněním (HJD), mají zvýšenou spotřebu kyslíku a vykazují známky de novo tvorby krevních cév, včetně endotelizace synovie(24) . Dále exprese VEGF v séru korelovala s aktivitou onemocnění u revmatoidní artritidy (25). Endotelizace může nastat jako výsledek migrace zralých endoteliálních buněk nebo prostřednictvím náboru endoteliálních progenitorových buněk (EPC) odvozených z kostní dřeně (EPC) a hematopoetických progenitorových buněk (HPC) z periferního oběhu (26) . Důležité je, že proliferující synovium může vylučovat chemocytokiny, jako je VEGF, které mohou podporovat nábor endoteliálních buněk (EC) do míst aktivní angiogeneze (25). Společná lokalizace hypoxií indukovatelného faktoru-1 (HIF-1 α), což je transkripční faktor zapojený do indukce VEGF a produkovaný jako odpověď na hypoxii v kloubu a VEGF zdůrazňuje roli hypoxie při up-regulaci angiogeneze. při revmatoidních kloubních onemocněních ( 27).

Výzkumníci již dříve pozorovali čtyřnásobné zvýšení proangiogenních faktorů (vaskulární endoteliální růstový faktor-A [VEGF-A], faktor 1 odvozený ze stromálních buněk a matrixová metaloproteáza-9) a proangiogenní makrofágové/monocytární buňky (VEGF+/CD68+ a VEGFR1+/CD11b+) v synovii a periferní krvi subjektů s hemofilickým onemocněním kloubů (HJD) spolu s významně zvýšeným počtem VEGFR2+/AC133+ endoteliálních progenitorových buněk a CD34+/VEGFR1+ hematopoetických progenitorových buněk. Séra od subjektů s HJD vyvolala angiogenní odpověď v endoteliálních buňkách, která byla zrušena blokováním VEGF, zatímco mononukleární buňky periferní krve od subjektů s HJD stimulovaly proliferaci synoviálních buněk, která byla blokována humanizovanou protilátkou proti VEGF (bevacizumab). Lidské synoviální buňky, když jsou inkubovány se sérem HJD, by mohly vyvolat up-regulaci mRNA HIF-la s expresí HIF-1a v synoviu subjektů s HJD, což implikuje hypoxii v procesu neoangiogeneze. Výsledky výzkumníků poskytly důkaz o lokální a systémové angiogenní odpovědi u hemofilických subjektů s recidivujícími hemartrózami, což naznačuje potenciál pro vývoj náhradních biologických markerů k identifikaci počátku a progrese hemofilické synovitidy (2). Proto důkaz zvýšené synoviální vaskularity na USG-PDS a zvýšené angiogenní markery svědčící pro zvýšenou vaskularitu u subjektů s hemofilickým onemocněním kloubů poskytují přesvědčivou příležitost vyvinout náhradní biologické markery pro hemofilní kloubní onemocnění. To by také dále pomohlo při přizpůsobení strategií, jako je profylaxe a synovektomie u jednotlivého pacienta.