УЗИ при гемофильной болезни суставов и сывороточные маркеры

Актуальность: гемофильная болезнь суставов, вторичная по отношению к рецидивирующим гемартрозам, является одним из наиболее инвалидизирующих и дорогостоящих осложнений гемофилии. До широкого использования профилактических концентратов факторов у детей в Соединенных Штатах с тяжелой формой гемофилии А и В (сцепленными с Х-хромосомой рецессивными заболеваниями с активностью фактора VIII/IX (FVIII/FIX) <1%) в среднем было 30–35 гемартрозов в сутки. год сообщалось о дефиците FVIII (3,4). Клинические и субклинические гемартрозы в детском возрасте приводят к синовиту (гипертрофированная синовиальная оболочка, характеризующаяся образованием ворсинок, заметной васкуляризацией и хроническими воспалительными клетками (5), что в конечном итоге приводит к образованию паннуса и деструктивному артриту (6, 7). В это время синовиальное кровотечение может быть связано не только с дефицитом фактора свертывания крови, но и с ранее существовавшим повреждением сосудов и воспалением, которое трудно контролировать клинически. Профилактическое использование концентратов факторов приводит к тому, что у пациентов с гемофилией наблюдается меньше суставных кровотечений, менее быстрое ухудшение функции суставов и меньшее количество дней, потерянных из школы или работы. Однако это может быть осложнено непредсказуемым развитием ингибитора (высокоаффинное, поликлональное, нейтрализующее функцию антитело, направленное против FVIII/FIX), с частотой около 25% и 6% соответственно (8) . Эти люди имеют ограниченные возможности лечения или лечатся продуктами, которые менее эффективны в лечении суставного кровотечения, наряду с потенциальными вредными побочными эффектами, такими как тромбогенность (9), что способствует развитию заболевания суставов.

Первичная профилактика (инфузия концентратов FVIII (25–40 ед/кг трижды в неделю или концентратов FIX — 80–100 ед/кг два раза в неделю, начиная с возраста 1–2 лет) до начала суставных кровотечений используется в Швеции с 1960-х годов для поддерживать минимальный уровень фактора VIII/FIX > 1%, превращая пациентов с тяжелой формой гемофилии (активность FVIII/FIX <1%) в более легкую форму (FVIII/FIX >5%) (10). Эта стратегия является дорогостоящей (~ 77 760 долларов США в год для ребенка весом 20 кг при использовании от 3000 до 6000 ед/кг/год рекомбинантного фактора VIII) и может потребовать использования устройств венозного доступа у детей младшего возраста, что осложняется тяжелые инфекции, кровотечения и тромбозы (11) . С другой стороны, вторичная профилактика, которая включает использование концентратов FVIII/FIX после выявления «целевых суставов» (как минимум четыре кровотечения в одном суставе за предыдущие шесть месяцев), может ограничить кровотечение и последующее повреждение сустава. Однако прогрессирование существующего заболевания суставов продолжается, и неясно, может ли вторичная профилактика действительно предотвратить ухудшение состояния суставов (12). Кроме того, исследования, сравнивающие первичную и вторичную профилактику с точки зрения экономической эффективности и долгосрочной заболеваемости суставов, показывают, что первичная профилактика улучшала долгосрочный исход суставов, но была в два раза дороже (13). По этим причинам оптимальный возраст, популяция пациентов и сроки проведения профилактики широко обсуждаются. Наконец, терапевтические варианты для лиц, которые не могут или не могут использовать профилактику (пациенты с ингибиторами) или отказываются от профилактики, включают изотопную (ИС) и хирургическую синовэктомию. Изотопная синовэктомия включает внутрисуставную инъекцию 32P-коллоида с целью рубцевания синовиальной оболочки, что приводит к последующему уменьшению гемартрозов (14). Обе процедуры рекомендуются для пациентов с хроническим синовитом и текущими гемартрозами. Опять же, время применения этих стратегий по отношению к началу синовита остается неясным. Следовательно, если профилактика не начата рано (до появления суставных кровотечений) и популяция пациентов не оптимизирована, срочно необходима стратегия для выявления и мониторинга синовита и суставной артропатии, чтобы профилактика и синовэктомия могли быть рассчитаны на основе данных для получения оптимальных результатов. преимущества. Кроме того, у детей с гемофилией, которые жалуются на боли в суставах, клиническое обследование иногда не может четко определить, связаны ли симптомы с суставным кровотечением, синовитом или кровоизлиянием в окружающие мягкие ткани. Исследования на животных показывают, что повреждение хряща может происходить одновременно с повреждением синовиальной оболочки (15), что способствует артропатии суставов. Таким образом, кажется, что определение как синовиальных, так и хрящевых изменений будет обязательным и может помочь в профилактике.

Традиционно гемофилическая артропатия диагностируется на основании клинического осмотра и простых рентгенограмм суставов, которые вместе взятые склонны недооценивать степень разрушения суставов (16). Магнитно-резонансная томография (МРТ) может оценить степень повреждения костей, связанного с гемофильным поражением суставов (14, 17-19). Исследователи ранее продемонстрировали полезность ультразвуковой допплерографии (USG-PDS) для выявления синовита, связанного с гемофильной болезнью суставов, по сравнению с МРТ (1). Необходимость седации у детей и высокая стоимость (2500 долларов США за МРТ с седацией по сравнению с 600 долларов США за USG-PDS — без седации в этом учреждении) перевешивают полезность этого инструмента, когда могут потребоваться повторные исследования для более тщательного наблюдения за прогрессированием заболевания суставов. Визуализация хряща имеет клиническое значение, поскольку преимущества как профилактики, так и синовэктомии реализуются только при минимальном повреждении хряща. Кроме того, имеются разрозненные данные, свидетельствующие о том, что изотопная синовэктомия в суставе, пораженном костной артропатией, может привести к прогрессированию артропатии, ведущей к инвалидизирующему артриту.

Патогенез HJD точно не определен. Неоангиогенез является критическим фактором в таких процессах, как рост опухоли и воспалительный артрит (20). Повышенная васкуляризация и неоангиогенез связаны с прогрессированием нарушений опорно-двигательного аппарата и ростом опухоли. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основная сигнальная молекула в ангиогенезе, может индуцироваться гипоксией и некоторыми цитокинами посредством взаимодействия с его рецепторами, VEGFR1 и VEGFR2 (21-23). Синовитический паннус при других заболеваниях суставов, которые имеют гистологическое сходство с гемофильной болезнью суставов (HJD), имеет повышенную потребность в кислороде и свидетельствует о формировании кровеносных сосудов de novo, включая эндотелизацию синовиальной оболочки (24). Кроме того, экспрессия VEGF в сыворотке коррелирует с активностью заболевания при ревматоидном артрите (25). Эндотелизация может происходить в результате миграции зрелых эндотелиальных клеток или за счет рекрутирования эндотелиальных клеток-предшественников (EPC) костного мозга (BM) и гемопоэтических клеток-предшественников (HPC) из периферического кровообращения (26). Важно отметить, что пролиферирующая синовиальная оболочка может секретировать хемоцитокины, такие как VEGF, которые могут способствовать рекрутированию эндотелиальных клеток (ECs) в места активного ангиогенеза (25). Совместная локализация индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1 α), который является фактором транскрипции, участвующим в индукции VEGF и продуцируемым в ответ на гипоксию внутри сустава, и VEGF подчеркивает роль гипоксии в усилении ангиогенеза. при ревматоидных заболеваниях суставов (27).

Исследователи ранее наблюдали 4-кратное повышение проангиогенных факторов (фактор роста эндотелия сосудов-А [VEGF-A], фактор-1, полученный из стромальных клеток, и матриксная металлопротеаза-9) и проангиогенных клеток макрофагов/моноцитов (VEGF+/CD68+). и VEGFR1+/CD11b+) в синовиальной оболочке и периферической крови субъектов с гемофильной болезнью суставов (HJD) наряду со значительно увеличенным количеством эндотелиальных клеток-предшественников VEGFR2+/AC133+ и гемопоэтических клеток-предшественников CD34+/VEGFR1+. Сыворотка пациентов с болезнью JD индуцировала ангиогенный ответ в эндотелиальных клетках, который подавлялся блокировкой VEGF, тогда как мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с болезнью JD стимулировали пролиферацию синовиальных клеток, которая блокировалась гуманизированным антителом против VEGF (бевацизумаб). Синовиальные клетки человека при инкубации с сывороткой HJD могут вызывать активацию мРНК HIF-1α с экспрессией HIF-1α в синовиальной оболочке субъектов HJD, что указывает на гипоксию в процессе неоангиогенеза. Результаты исследователей предоставили доказательства местного и системного ангиогенного ответа у больных гемофилией с рецидивирующими гемартрозами, что указывает на возможность разработки суррогатных биологических маркеров для выявления начала и прогрессирования гемофильного синовита (2). Таким образом, данные о повышенной васкуляризации синовиальной оболочки по данным USG-PDS и повышенных ангиогенных маркерах, указывающих на повышенную васкуляризацию у субъектов с гемофильной болезнью суставов, дают убедительную возможность для разработки суррогатных биологических маркеров гемофилической болезни суставов. Это также дополнительно поможет в разработке стратегий, таких как профилактика и синовэктомия, у конкретного пациента.