Ultraääni hemofiilisen nivelsairauden ja seerumin merkkiaineissa

Taustaa: Hemofiilinen nivelsairaus toistuvien hemartroosien seurauksena on yksi vammautuneimmista ja kalleimmista hemofilian komplikaatioista. Ennen profylaktisten tekijätiivisteiden laajaa käyttöä Yhdysvalloissa lapset, joilla oli vaikea hemofilia A ja B (X-liittyvät resessiiviset sairaudet, joissa tekijä VIII/IX (FVIII/FIX) aktiivisuus < 1 %), kokivat keskimäärin 30–35 hemartroosia per vuonna raportoitu FVIII-puutos (3,4 ). Lapsuuden aikaiset kliiniset ja subkliiniset hemartroosit johtavat niveltulehdukseen (hypertrofoitunut nivelkalvo, jolle on tunnusomaista villoisten muodostuminen, huomattavasti lisääntynyt vaskulaarisuus ja krooniset tulehdussolut (5), mikä johtaa lopulta pannuksen muodostumiseen ja tuhoavaan niveltulehdukseen (6, 7). Tällä hetkellä nivelten verenvuoto saattaa liittyä hyytymistekijän puutteen lisäksi myös olemassa olevaan verisuonivaurioon ja tulehdukseen, jota on vaikea hallita kliinisesti. Tekijäkonsentraatin profylaksian käyttö johtaa siihen, että hemofiliapotilailla on vähemmän nivelverenvuotoja, nivelten toiminta heikkenee vähemmän nopeasti ja koulusta tai työstä poissa on vähemmän päiviä. Sitä voi kuitenkin monimutkaistaa inhibiittorin (korkean affiniteetin, polyklonaalinen, toimintaa neutraloiva vasta-aine, joka on suunnattu FVIII/FIX:ää vastaan) odottamaton kehittyminen, ja ilmaantuvuus on vastaavasti noin 25 % ja 6 % (8). Näillä henkilöillä on rajalliset hoitovaihtoehdot tai heitä hoidetaan tuotteilla, jotka eivät ole yhtä tehokkaita nivelverenvuodon hoidossa, sekä mahdollisia haitallisia sivuvaikutuksia, kuten trombogeenisyyttä(9), mikä edistää nivelsairauksien kehittymistä.

Ensisijaista profylaksia (FVIII-konsentraattien infuusio (25 - 40 u/kg kolmesti viikossa tai FIX-tiivisteet - 80-100 u/kg kahdesti viikossa 1-2-vuotiaasta alkaen) ennen nivelverenvuotoa on käytetty Ruotsissa 1960-luvulta lähtien. pitää tekijä VIII/FIX:n alimman tason > 1 %, jolloin vaikea hemofiliapotilas (FVIII/FIX-aktiivisuus < 1 %) muuttuu lievemmäksi (FVIII/FIX > 5 %) (10 ). Tämä strategia on kallis (~ 77 760 dollaria vuodessa 20 kg painavalta lapselta, kun käytetään 3 000 - 6 000 u/kg/v rekombinanttitekijä VIII:n kanssa), ja se saattaa vaatia pienten lasten laskimoiden käyttöä, mikä vaikeutuu vakavat infektiot, verenvuoto ja tromboosi (11) . Toisaalta sekundäärinen profylaksi, johon liittyy FVIII/FIX-konsentraattien käyttö "kohdenivelten" (vähintään neljä verenvuotoa, joita on esiintynyt yhteen niveleen viimeisen kuuden kuukauden aikana) on tunnistettu, voi rajoittaa verenvuotoa ja myöhempiä nivelvaurioita. Olemassa olevan nivelsairauden eteneminen kuitenkin jatkuu, ja on epäselvää, voiko sekundaarinen ennaltaehkäisy todella estää nivelten rappeutumista (12) . Lisäksi tutkimukset, joissa verrattiin primaarista ja sekundaarista ehkäisyä suhteessa kustannustehokkuuteen ja pitkäaikaiseen nivelsairauteen, viittaavat siihen, että primaarinen profylaksi paransi nivelten pitkäaikaista tulosta, mutta oli kaksi kertaa kalliimpi (13). Näistä syistä optimaalinen ikä, kohdepopulaatio ja ennaltaehkäisyn ajoitus ovat kiistanalaisia. Lopuksi terapeuttisia vaihtoehtoja henkilöille, jotka epäonnistuvat tai eivät voi käyttää ennaltaehkäisyä (inhibiittoripotilaat) tai kieltäytyvät ennaltaehkäisystä, ovat isotooppi (IS) ja kirurginen synoveektomia. Isotooppinen synovektomia sisältää 32P-kolloidin nivelensisäisen injektion, jonka tarkoituksena on arpeuttaa nivelkalvo, mikä johtaa hemartroosien vähenemiseen (14). Molempia toimenpiteitä suositellaan potilaille, joilla on krooninen niveltulehdus ja meneillään oleva hemartroosi. Jälleen näiden strategioiden ajoitus suhteessa synoviitin alkamiseen on edelleen epäselvä. Näin ollen, jos ennaltaehkäisyä ei aloiteta aikaisin (ennen nivelverenvuotoja) eikä koehenkilöpopulaatiota ole optimoitu, tarvitaan kiireesti strategia niveltulehduksen ja nivelniveltulehduksen havaitsemiseksi ja seuraamiseksi, jotta ennaltaehkäisy ja nivelten poisto voidaan ajoittaa todisteiden perusteella optimaaliseksi. etuja. Lisäksi hemofiilisillä lapsilla, jotka valittavat nivelkivuista, kliiniset tutkimukset eivät toisinaan pysty selkeästi määrittelemään, liittyvätkö oireet nivelen verenvuotoon, niveltulehdukseen vai ympäröivään pehmytkudosverenvuotoon. Eläintutkimukset viittaavat siihen, että rustovaurioita voi esiintyä samanaikaisesti nivelvaurion (15) kanssa, mikä edistää nivelten artropatiaa. Siksi näyttää siltä, ​​että sekä nivelkalvon että ruston muutosten määrittäminen olisi välttämätöntä ja voi auttaa ohjaamaan ennaltaehkäisyä.

Perinteisesti hemofiilinen artropatia on diagnosoitu kliinisillä tutkimuksilla ja tavallisilla nivelten röntgenkuvilla, jotka yhdessä yleensä aliarvioivat nivelten tuhoutumisen laajuutta (16) . Magneettiresonanssikuvauksella (MRI) voidaan arvioida hemofiiliseen nivelsairauteen liittyvän luuvaurion astetta (14, 17-19). Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet ultraääniteho Doppler-sonografian (USG-PDS) hyödyn hemofiiliseen nivelsairauteen liittyvän niveltulehduksen havaitsemisessa verrattuna MRI:hen (1). Lasten sedaatiotarve ja korkeat kustannukset (2500 dollaria magneettikuvauksesta ja sedaatiosta verrattuna 600 dollariin USG-PDS:ssä – ei sedaatiota tässä laitoksessa) ohittavat tämän työkalun hyödyllisyyden, kun nivelsairauden etenemisen tarkempi seuranta saattaa edellyttää toistuvia tutkimuksia. Ruston visualisointi on kliinisesti merkityksellistä, koska sekä profylaksian että nivelleikkauksen hyödyt toteutuvat vain, jos rustovaurio on minimaalinen. Lisäksi on olemassa hajanaisia ​​todisteita, jotka viittaavat siihen, että isotooppisinovektomia nivelessä, jossa on luuniveltulehdus, voi johtaa artropatian etenemiseen, mikä johtaa lamauttavaan niveltulehdukseen.

HJD:n patogeneesiä ei ole tarkasti määritelty. Neoangiogeneesi on kriittinen tekijä prosesseissa, kuten kasvaimen kasvussa ja tulehduksellisessa niveltulehduksessa (20). Lisääntynyt vaskulaarisuus ja neoangiogeneesi on liitetty tuki- ja liikuntaelinten sairauksien etenemiseen ja kasvaimen kasvuun. Verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), angiogeneesin tärkein signalointimolekyyli, voidaan indusoida hypoksialla ja tietyillä sytokiinilla vuorovaikutuksen kautta sen reseptorien, VEGFR1:n ja VEGFR2:n kanssa (21-23). Muiden nivelsairauksien synoviittinen pannus, jolla on histologisia yhtäläisyyksiä hemofiilisen nivelsairauden (HJD) kanssa, on lisännyt hapen tarvetta ja osoittaa de novo -verisuonten muodostumista, mukaan lukien nivelkalvon endoteelisoituminen (24). Lisäksi VEGF:n ilmentyminen seerumissa on korreloinut sairauden aktiivisuuden kanssa nivelreumassa (25). Endoteelisoituminen voi tapahtua kypsän endoteelisolujen migraation seurauksena tai luuytimestä (BM) johdettujen endoteelisolujen (EPC) ja hematopoieettisten progenitorisolujen (HPC) kerääntymisen kautta perifeerisestä verenkierrosta (26). Tärkeää on, että lisääntyvä nivelkalvo voi erittää kemosytokiineja, kuten VEGF:ää, jotka saattavat edistää endoteelisolujen (EC:iden) värväytymistä aktiivisen angiogeneesin kohtiin (25). Hypoksialla indusoituvan tekijä-1:n (HIF-1 α), joka on transkriptiotekijä, joka osallistuu VEGF:n induktioon ja joka tuotetaan vasteena nivelen hypoksialle, ja VEGF:n samanaikainen lokalisointi korostaa hypoksian roolia angiogeneesin lisääntymissäätelyssä. nivelreumasairauksissa (27).

Tutkijat ovat aiemmin havainneet proangiogeenisten tekijöiden (vaskulaarisen endoteelin kasvutekijä-A [VEGF-A], stromaalisista soluista peräisin oleva tekijä-1 ja matriksin metalloproteaasi-9) ja proangiogeenisten makrofagi-/monosyyttisolujen (VEGF+/CD68+) 4-kertaisen nousun. ja VEGFR1+/CD11b+) hemofiilisen nivelsairauden (HJD) koehenkilöiden synoviumissa ja ääreisveressä sekä merkittävästi lisääntynyt määrä VEGFR2+/AC133+ endoteelisoluja ja CD34+/VEGFR1+ hematopoieettisia progenitorisoluja. HJD-potilailta saadut seerumit indusoivat endoteelisoluissa angiogeenisen vasteen, joka kumottiin estämällä VEGF, kun taas HJD-potilaiden perifeerisen veren mononukleaariset solut stimuloivat nivelsolujen lisääntymistä, joka esti humanisoidulla anti-VEGF-vasta-aineella (bevasitsumabi). Ihmisen nivelsolut, kun niitä inkuboidaan HJD-seerumien kanssa, voivat saada aikaan HIF-1a-mRNA:n ylössäätelyä HIF-1a:n ilmentymisellä HJD-potilaiden nivelkalvossa, mikä liittyy hypoksiaan neoangiogeneesiprosessissa. Tutkijoiden tulokset antoivat todisteita paikallisesta ja systeemisestä angiogeenisestä vasteesta hemofiilisilla koehenkilöillä, joilla oli toistuvia hemartrooseja, mikä viittaa mahdollisuuteen kehittää korvaavia biologisia markkereita hemofilisen synoviitin alkamisen ja etenemisen tunnistamiseksi (2). Siksi todisteet lisääntyneestä nivelten verisuonisuudesta USG-PDS:ssä ja kohonneista angiogeenisistä markkereista, jotka viittaavat lisääntyneeseen verisuoniin hemofiilisen nivelsairauden kohteissa, tarjoavat pakottavan mahdollisuuden kehittää biologisia korvikkeita hemofiiliselle nivelsairaudelle. Tämä auttaisi myös entisestään räätälöimään strategioita, kuten ennaltaehkäisyä ja synoveektomiaa yksittäiselle potilaalle.