Ultrassonografia na doença articular hemofílica e marcadores séricos

Introdução: A doença articular hemofílica secundária a hemartroses recorrentes é uma das complicações mais incapacitantes e dispendiosas da hemofilia. Antes do uso generalizado de concentrados de fator profilático, crianças nos Estados Unidos com hemofilia A e B grave (distúrbios recessivos ligados ao cromossomo X com <1% de atividade do fator VIII/IX (FVIII/FIX)) apresentavam uma média de 30-35 hemartroses por ano relatado para deficiência de FVIII (3,4). As hemartroses clínicas e subclínicas durante a infância resultam em sinovite (sinóvia hipertrofiada caracterizada por formação de vilosidades, vascularização marcadamente aumentada e células inflamatórias crônicas (5) eventualmente levando à formação de pannus e artrite destrutiva (6, 7). Nesse momento, o sangramento sinovial pode estar relacionado não apenas à deficiência do fator de coagulação, mas também a danos vasculares e inflamações pré-existentes, de difícil controle clínico. O uso de profilaxia com concentrado de fator resulta em pacientes hemofílicos com menos sangramentos articulares, deterioração menos rápida da função articular e menos dias perdidos na escola ou no trabalho. No entanto, pode ser complicada pelo desenvolvimento imprevisível de um inibidor (um anticorpo policlonal neutralizador de função de alta afinidade dirigido contra FVIII/FIX), com incidência de cerca de 25% e 6%, respectivamente (8) . Esses indivíduos têm opções de tratamento limitadas ou são tratados com produtos menos eficazes no tratamento do sangramento articular, com possíveis efeitos colaterais deletérios, como trombogenecidade(9), favorecendo o desenvolvimento de doenças articulares.

A profilaxia primária (infusão de concentrados de FVIII (25 - 40 u/kg três vezes por semana ou concentrados FIX - 80-100u/kg duas vezes por semana a partir de 1-2 anos de idade) antes do início dos sangramentos articulares é usada na Suécia desde a década de 1960 para manter o nível mínimo do fator VIII/FIX > 1%, convertendo um paciente com hemofilia grave (atividade do FVIII/FIX <1%) para uma forma mais branda (FVIII/FIX >5%) (10 ) . Essa estratégia é cara (~ $ 77.760/ano para uma criança de 20 kg com base no uso de 3.000 a 6.000 u/kg/ano com fator VIII recombinante) e pode exigir o uso de dispositivos de acesso venoso em crianças pequenas, o que é complicado por infecções graves, sangramento e trombose (11) . Por outro lado, a profilaxia secundária, que envolve o uso de concentrados de FVIII/FIX após a identificação de "articulações-alvo" (pelo menos quatro sangramentos ocorrendo em uma única articulação nos últimos seis meses), pode limitar o sangramento e o dano articular subsequente. No entanto, a progressão da doença articular existente continua e não está claro se a profilaxia secundária pode realmente prevenir a deterioração articular (12) . Além disso, estudos comparando profilaxia primária e secundária em relação ao custo-efetividade e morbidade articular a longo prazo sugerem que a profilaxia primária melhorou o resultado articular a longo prazo, mas foi duas vezes mais cara (13) . Por essas razões, a idade ideal, a população sujeita e o momento da profilaxia são altamente debatidos. Finalmente, as opções terapêuticas para indivíduos que falham ou não podem usar a profilaxia (pacientes inibidores) ou recusam a profilaxia incluem a sinovectomia isotópica (SI) e cirúrgica. A sinovectomia isotópica envolve a injeção intra-articular de colóide 32P com o objetivo de cicatrizar a sinóvia levando a uma redução subsequente das hemartroses (14) , sendo ambos os procedimentos recomendados para pacientes com sinovite crônica e hemartroses em curso. Novamente, o momento dessas estratégias em relação ao início da sinovite permanece obscuro. Portanto, se a profilaxia não for iniciada precocemente (antes da ocorrência de sangramentos articulares) e a população de indivíduos não for otimizada, uma estratégia para detectar e monitorar sinovite e artropatia articular é urgentemente necessária para que a profilaxia e a sinovectomia possam ser cronometradas com base em evidências para colher o melhor benefícios. Além disso, em crianças hemofílicas que se queixam de dores nas articulações, o exame clínico, às vezes, pode não definir claramente se os sintomas estão relacionados a um sangramento articular, sinovite ou sangramentos nos tecidos moles circundantes. Estudos em animais sugerem que o dano da cartilagem pode ocorrer concomitantemente com o dano sinovial (15) contribuindo para a artropatia articular. Portanto, parece que a determinação das alterações sinoviais e da cartilagem seria imperativa e pode ajudar a orientar a profilaxia.

Tradicionalmente, a artropatia hemofílica tem sido diagnosticada pelo exame clínico e radiografias simples das articulações, que juntas tendem a subestimar a extensão da destruição articular (16) . A ressonância magnética (MRI) pode estimar o grau de dano ósseo associado à doença articular hemofílica (14, 17-19). Os investigadores mostraram anteriormente a utilidade da ultrassonografia Doppler com potência de ultrassom (USG-PDS) na detecção de sinovite associada à doença articular hemofílica quando comparada à ressonância magnética (1). A necessidade de sedação em crianças e os altos custos ($ 2.500 para ressonância magnética com sedação versus $ 600 para USG-PDS - sem sedação nesta instituição) anulam a utilidade dessa ferramenta quando estudos repetidos podem ser necessários para uma vigilância mais próxima da progressão da doença articular. A visualização da cartilagem é clinicamente relevante porque os benefícios da profilaxia e da sinovectomia são percebidos apenas se houver dano mínimo à cartilagem. Além disso, há evidências esparsas que sugerem que a sinovectomia isotópica em uma articulação afetada por artropatia óssea pode levar à progressão da artropatia levando à artrite incapacitante.

A patogênese da HJD não está bem definida. A neoangiogênese é um fator crítico em processos como crescimento tumoral e artrite inflamatória (20). O aumento da vascularização e a neoangiogênese têm sido implicados na progressão de distúrbios musculoesqueléticos e crescimento tumoral. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), principal molécula sinalizadora na angiogênese, pode ser induzido por hipóxia e algumas citocinas por meio da interação com seus receptores, VEGFR1 e VEGFR2 (21 -23). O pannus sinovite em outras doenças articulares que compartilham semelhanças histológicas com a doença articular hemofílica (HJD) aumentaram a demanda de oxigênio e mostram evidências de formação de vasos sanguíneos de novo, incluindo endotelização da sinóvia( 24) . Além disso, a expressão de VEGF no soro foi correlacionada com a atividade da doença na artrite reumatóide (25). A endotelização pode ocorrer como resultado da migração de células endoteliais maduras ou pelo recrutamento de células progenitoras endoteliais (CEPs) derivadas da medula óssea (BM) e células progenitoras hematopoiéticas (HPCs) da circulação periférica (26) . É importante ressaltar que a proliferação sinovial pode secretar quimiocitocinas, como VEGF, que podem promover o recrutamento de células endoteliais (ECs) para locais de angiogênese ativa (25) . A co-localização do fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1 α) que é um fator de transcrição envolvido na indução de VEGF e produzido em resposta à hipóxia dentro da articulação e VEGF enfatiza o papel da hipóxia na regulação positiva da angiogênese em doenças articulares reumatóides (27).

Os investigadores observaram anteriormente uma elevação de 4 vezes nos fatores pró-angiogênicos (fator de crescimento endotelial vascular-A [VEGF-A], fator-1 derivado de células estromais e metaloprotease-9 da matriz) e macrófagos/células de monócitos pró-angiogênicos (VEGF+/CD68+ e VEGFR1+/CD11b+) na sinóvia e no sangue periférico de indivíduos com doença articular hemofílica (HJD), juntamente com números significativamente aumentados de células progenitoras endoteliais VEGFR2+/AC133+ e células progenitoras hematopoiéticas CD34+/ VEGFR1+. Os soros de indivíduos com HJD induziram uma resposta angiogênica em células endoteliais que foi anulada pelo bloqueio de VEGF, enquanto as células mononucleares do sangue periférico de indivíduos com HJD estimularam a proliferação de células sinoviais, que foi bloqueada por um anticorpo anti-VEGF humanizado (bevacizumab). Células sinoviais humanas, quando incubadas com soros de HJD, podem induzir regulação positiva de mRNA de HIF-1α com expressão de HIF-1α na sinóvia de indivíduos com HJD, implicando hipóxia no processo de neoangiogênese. Os resultados dos investigadores forneceram evidências de resposta angiogênica local e sistêmica em indivíduos hemofílicos com hemartroses recorrentes, sugerindo um potencial para desenvolver marcadores biológicos substitutos para identificar o início e a progressão da sinovite hemofílica (2). Portanto, a evidência de vascularização sinovial aumentada em USG-PDS e marcadores angiogênicos elevados sugestivos de vascularização aumentada em indivíduos com doença articular hemofílica oferece uma oportunidade convincente para desenvolver marcadores biológicos substitutos para doença articular hemofílica. Isso também ajudaria ainda mais na adaptação de estratégias, como profilaxia e sinovectomia em um paciente individual.