Ultraljud vid hemofila ledsjukdomar och serummarkörer

Bakgrund: Hemofil ledsjukdom sekundär till återkommande hemartroser är en av de mest invalidiserande och kostsamma komplikationerna av hemofili. Före utbredd användning av profylaktiska faktorkoncentrat upplevde barn i USA med svår hemofili A och B (X-kopplade recessiva störningar med <1 % faktor VIII/IX (FVIII/FIX) aktivitet) i genomsnitt 30-35 hemartroser pr. år rapporterat för FVIII-brist (3,4 ). Kliniska och subkliniska hemartroser under barndomen resulterar i synovit (hypertrofierad synovium kännetecknad av villös bildning, markant ökad vaskularitet och kroniska inflammatoriska celler (5) som så småningom leder till pannusbildning och destruktiv artrit (6, 7). Vid denna tidpunkt kan synovial blödning vara relaterad inte bara till koagulationsfaktorbrist utan också till redan existerande vaskulär skada och inflammation, vilket är svårt att kontrollera kliniskt. Användning av faktorkoncentratprofylax resulterar i att patienter med blödarsjuka upplever färre ledblödningar, mindre snabb försämring av ledfunktionen och färre förlorade dagar från skola eller arbete. Det kan dock kompliceras av den oförutsägbara utvecklingen av en inhibitor (en polyklonal, funktionsneutraliserande antikropp med hög affinitet riktad mot FVIII/FIX), med en incidens på cirka 25 % respektive 6 % (8) . Dessa individer har begränsade behandlingsmöjligheter eller behandlas med produkter som är mindre effektiva vid behandling av ledblödningar tillsammans med potentiella skadliga biverkningar såsom trombogenicitet( 9), vilket gynnar ledsjukdomsutveckling.

Primär profylax (infusion av FVIII-koncentrat (25 - 40 u/kg tre gånger i veckan eller FIX-koncentrat - 80-100u/kg två gånger i veckan med början vid 1-2 års ålder) före uppkomsten av ledblödningar används i Sverige sedan 1960-talet till håll dalnivån för faktor VIII/FIX > 1 %, vilket omvandlar en patient med svår hemofili (FVIII/FIX-aktivitet <1 %) till en mildare form (FVIII/FIX >5 %) (10 ) . Denna strategi är dyr (~ 77 760 USD/år för ett barn på 20 kg baserat på användningen av 3 000 till 6 000 u/kg/år med rekombinant faktor VIII), och kan kräva användning av venösa åtkomstanordningar hos små barn, vilket är komplicerat av svåra infektioner, blödningar och tromboser (11) . Sekundärprofylax å andra sidan, som involverar användning av FVIII/FIX-koncentrat efter att "målleder" (minst fyra blödningar som inträffat i en enda led under de föregående sex månaderna) har identifierats kan begränsa blödning och efterföljande ledskada. Progressionen av befintlig ledsjukdom fortsätter dock och det är oklart om sekundär profylax faktiskt kan förhindra ledförsämring (12) . Studier som jämför primär och sekundär profylax i relation till kostnadseffektivitet och långvarig ledsjuklighet tyder dessutom på att primärprofylax förbättrade det långsiktiga ledresultatet men var dubbelt så dyrt (13). Av dessa skäl är den optimala åldern, patientpopulationen och tidpunkten för profylax mycket omdiskuterad. Slutligen inkluderar terapeutiska alternativ för individer som misslyckas eller inte kan använda profylax (inhibitorpatienter) eller vägra profylax isotopisk (IS) och kirurgisk synovektomi. Isotopisk synovektomi involverar intraartikulär injektion av 32P-kolloid i syfte att avlägsna ärr från synovium, vilket leder till en efterföljande minskning av hemartros (14), båda procedurerna rekommenderas för patienter med kronisk synovit och pågående hemartros. Återigen är tidpunkten för dessa strategier i förhållande till uppkomsten av synovit fortfarande oklar. Om profylax inte påbörjas tidigt (före förekomsten av ledblödningar) och patientpopulationen inte är optimerad, behövs därför en strategi för att upptäcka och övervaka synovit och ledartropati så att profylax och synovektomi kan tidsbestämmas baserat på bevis för att skörda optimalt. förmåner. Dessutom, hos hemofila barn som klagar över ledsmärtor, kan klinisk undersökning ibland inte tydligt definiera om symtomen är relaterade till en ledblödning, synovit eller omgivande mjukdelsblödningar. Djurstudier tyder på att broskskador kan uppstå samtidigt med ledskador (15) som bidrar till ledartropati. Därför verkar det som om bestämning av både led- och broskförändringar skulle vara absolut nödvändigt och kan hjälpa till att vägleda profylax.

Traditionellt har hemofil artropati diagnostiserats genom klinisk undersökning och vanliga röntgenbilder av leder, som tillsammans tenderar att underskatta omfattningen av ledförstöring (16) . Magnetic Resonance Imaging (MRT) kan uppskatta graden av benskada i samband med hemofil ledsjukdom (14 , 17 -19). Utredarna har tidigare visat användbarheten av ultraljudskraft Doppler-sonografi (USG-PDS) för att upptäcka synovit associerad med hemofil ledsjukdom jämfört med MRT (1). Behovet av sedering hos barn och höga kostnader ($ 2500 för MRT med sedering mot $ 600 för USG-PDS - ingen sedering vid denna institution) åsidosätter användbarheten av detta verktyg när upprepade studier kan krävas för närmare övervakning av ledsjukdomsprogression. Visualisering av brosk är kliniskt relevant eftersom fördelarna med både profylax och synovektomi uppnås endast om det finns minimal skada på brosket. Dessutom finns det spridda bevis som tyder på att isotopisk synovektomi i en led som drabbats av benartropati kan leda till progression av artropati, vilket leder till förlamande artrit.

Patogenesen av HJD är inte väldefinierad. Neoangiogenes är en kritisk faktor i processer, såsom tumörtillväxt och inflammatorisk artrit (20). Ökad vaskularitet och neoangiogenes har varit inblandade i utvecklingen av muskuloskeletala sjukdomar och tumörtillväxt. Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), den huvudsakliga signalmolekylen i angiogenes, kan induceras av hypoxi och vissa cytokiner genom interaktion med dess receptorer, VEGFR1 och VEGFR2 (21-23). Den synovitiska pannusen i andra ledsjukdomar som delar histologiska likheter med hemofil ledsjukdom (HJD) har ökat syrebehovet och visar tecken på de novo-bildning av blodkärl, inklusive endotelisering av synovium (24). Vidare har VEGF-uttryck i serum korrelerats med sjukdomsaktivitet vid reumatoid artrit (25). Endotelisering kan inträffa som ett resultat av mogna endotelcellsmigration eller genom rekrytering av benmärgs (BM)-härledda endotelceller (EPC) och hematopoetiska progenitorceller (HPC) från den perifera cirkulationen (26). Viktigt är att prolifererande synovium kan utsöndra kemocytokiner, såsom VEGF, som kan främja rekrytering av endotelceller (EC) till platser för aktiv angiogenes (25). Samlokalisering av hypoxiinducerbar faktor-1 (HIF-1 α) som är en transkriptionsfaktor involverad i induktionen av VEGF och producerad som svar på hypoxi i leden och VEGF betonar hypoxis roll i uppregleringen av angiogenes vid reumatoida ledsjukdomar ( 27).

Utredarna har tidigare observerat en 4-faldig höjning av proangiogena faktorer (vaskulär endoteltillväxtfaktor-A [VEGF-A], stromalcellshärledd faktor-1 och matrismetalloproteas-9) och proangiogena makrofag-/monocytceller (VEGF+/CD68+ och VEGFR1+/CD11b+) i synovium och perifert blod hos patienter med hemofil ledsjukdom (HJD) tillsammans med ett signifikant ökat antal VEGFR2+/AC133+ endotelceller och CD34+/VEGFR1+ hematopoetiska stamceller. Sera från HJD-patienter inducerade ett angiogent svar i endotelceller som upphävdes genom att blockera VEGF, medan perifera mononukleära blodceller från HJD-patienter stimulerade synovialcellsproliferation, som blockerades av en humaniserad anti-VEGF-antikropp (bevacizumab). Humana synovialceller, när de inkuberades med HJD-sera, kunde framkalla uppreglering av HIF-1α-mRNA med HIF-1α-uttryck i synovium hos HJD-patienter, vilket implicerar hypoxi i neoangiogenesprocessen. Utredarnas resultat gav bevis på lokalt och systemiskt angiogent svar hos hemofila patienter med återkommande hemartros, vilket tyder på en potential att utveckla biologiska surrogatmarkörer för att identifiera uppkomsten och progressionen av hemofil synovit (2). Därför ger bevis på ökad synovial vaskularitet på USG-PDS och förhöjda angiogena markörer som tyder på ökad vaskularitet hos patienter med hemofila ledsjukdomar en övertygande möjlighet att utveckla biologiska surrogatmarkörer för hemofil ledsjukdom. Detta skulle också ytterligare hjälpa till med att skräddarsy strategier som profylax och synovektomi hos en enskild patient.