Échographie dans les maladies articulaires hémophiles et les marqueurs sériques

Contexte : La maladie articulaire hémophile secondaire aux hémarthroses récurrentes est l'une des complications les plus invalidantes et les plus coûteuses de l'hémophilie. Avant l'utilisation généralisée des concentrés de facteur prophylactique, les enfants aux États-Unis atteints d'hémophilie A et B grave (troubles récessifs liés à l'X avec <1 % d'activité du facteur VIII/IX (FVIII/FIX)) présentaient en moyenne 30 à 35 hémarthroses par année signalée pour le déficit en FVIII (3,4 ). Les hémarthroses cliniques et subcliniques au cours de l'enfance entraînent une synovite (synovium hypertrophié caractérisé par la formation de villosités, une vascularisation nettement accrue et des cellules inflammatoires chroniques (5) conduisant finalement à la formation de pannus et à une arthrite destructrice (6, 7). À ce stade, le saignement synovial peut être lié non seulement à un déficit en facteur de coagulation, mais également à des lésions vasculaires et à une inflammation préexistantes, difficiles à contrôler cliniquement. L'utilisation de la prophylaxie par concentré de facteur permet aux patients hémophiles de subir moins de saignements articulaires, une détérioration moins rapide de la fonction articulaire et moins de jours d'école ou de travail perdus. Cependant, il peut être compliqué par le développement imprévisible d'un inhibiteur (un anticorps polyclonal de haute affinité neutralisant les fonctions dirigé contre le FVIII/FIX), avec une incidence d'environ 25 % et 6 % respectivement (8) . Ces personnes ont des options de traitement limitées ou sont traitées avec des produits moins efficaces pour traiter le saignement articulaire ainsi que des effets secondaires délétères potentiels tels que la thrombogénécité( 9) favorisant ainsi le développement de maladies articulaires.

La prophylaxie primaire (perfusion de concentrés de FVIII (25 à 40 u/kg trois fois par semaine ou de concentrés de FIX - 80 à 100 u/kg deux fois par semaine à partir de l'âge de 1 à 2 ans) avant le début des saignements articulaires est utilisée en Suède depuis les années 1960 pour maintenir le niveau minimal de facteur VIII/FIX > 1 %, transformant un patient hémophile sévère (activité FVIII/FIX < 1 %) en une forme plus bénigne (FVIII/FIX > 5 %) (10 ) . Cette stratégie est coûteuse (~ 77 760 $/an pour un enfant de 20 kg sur la base de l'utilisation de 3 000 à 6 000 u/kg/an avec le facteur VIII recombinant), et peut nécessiter l'utilisation de dispositifs d'accès veineux chez les jeunes enfants, ce qui est compliqué par infections graves, saignements et thrombose (11) . D'autre part, la prophylaxie secondaire, qui implique l'utilisation de concentrés de FVIII/FIX après que des « articulations cibles » (au moins quatre saignements survenant dans une seule articulation au cours des six mois précédents) ont été identifiées, peut limiter les saignements et les lésions articulaires ultérieures. Cependant, la progression de la maladie articulaire existante se poursuit et il n'est pas clair si la prophylaxie secondaire peut réellement prévenir la détérioration des articulations (12) . En outre, des études comparant la prophylaxie primaire et secondaire en termes de rapport coût-efficacité et de morbidité articulaire à long terme suggèrent que la prophylaxie primaire améliorait les résultats articulaires à long terme, mais était deux fois plus coûteuse (13) . Pour ces raisons, l'âge optimal, la population de sujets et le moment de la prophylaxie sont fortement débattus. Enfin, les options thérapeutiques pour les personnes qui échouent ou ne peuvent pas utiliser la prophylaxie (patients inhibiteurs) ou refusent la prophylaxie comprennent la synovectomie isotopique (SI) et chirurgicale. La synovectomie isotopique implique une injection intra-articulaire de 32P-colloïde dans le but de cicatriser la synoviale, entraînant une réduction ultérieure des hémarthroses (14) , les deux procédures étant recommandées pour les patients atteints de synovite chronique et d'hémarthroses en cours. Encore une fois, le moment de ces stratégies par rapport à l'apparition de la synovite reste incertain. Par conséquent, si la prophylaxie n'est pas commencée tôt (avant l'apparition de saignements articulaires) et que la population de sujets n'est pas optimisée, une stratégie de détection et de surveillance de la synovite et de l'arthropathie articulaire est nécessaire de toute urgence afin que la prophylaxie et la synovectomie puissent être programmées en fonction des preuves pour récolter l'optimum avantages. De plus, chez les enfants hémophiles qui se plaignent de douleurs articulaires, l'examen clinique peut parfois ne pas définir clairement si les symptômes sont liés à un saignement articulaire, à une synovite ou à des saignements des tissus mous environnants. Des études chez l'animal suggèrent que des lésions cartilagineuses peuvent survenir en même temps que des lésions synoviales (15) contribuant à l'arthropathie articulaire. Par conséquent, il semble que la détermination des modifications à la fois synoviales et cartilagineuses serait impérative et pourrait aider à guider la prophylaxie.

Traditionnellement, l'arthropathie hémophilique a été diagnostiquée par un examen clinique et des radiographies simples des articulations, qui, ensemble, ont tendance à sous-estimer l'étendue de la destruction articulaire (16) . L'imagerie par résonance magnétique (IRM) peut estimer le degré de dommages osseux associés aux maladies articulaires hémophiles (14 , 17 -19). Les chercheurs ont déjà montré l'utilité de l'échographie Doppler à ultrasons (USG-PDS) dans la détection de la synovite associée à une maladie articulaire hémophilique par rapport à l'IRM (1) . Le besoin de sédation chez les enfants et les coûts élevés (2500 $ pour l'IRM avec sédation contre 600 $ pour l'USG-PDS - pas de sédation dans cet établissement) annulent l'utilité de cet outil lorsque des études répétées peuvent être nécessaires pour une surveillance plus étroite de la progression de la maladie articulaire. La visualisation du cartilage est cliniquement pertinente car les avantages de la prophylaxie et de la synovectomie ne sont réalisés que si les dommages au cartilage sont minimes. En outre, il existe des preuves éparses suggérant que la synovectomie isotopique dans une articulation affectée par l'arthropathie osseuse peut entraîner une progression de l'arthropathie conduisant à une arthrite invalidante.

La pathogenèse de la HJD n'est pas bien définie. La néoangiogenèse est un facteur critique dans des processus tels que la croissance tumorale et l'arthrite inflammatoire (20). L'augmentation de la vascularisation et de la néoangiogenèse a été impliquée dans la progression des troubles musculo-squelettiques et la croissance tumorale. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), principale molécule de signalisation de l'angiogenèse, peut être induit par l'hypoxie et certaines cytokines par interaction avec ses récepteurs, VEGFR1 et VEGFR2 (21 -23). Le pannus synovitique dans d'autres maladies articulaires qui partagent des similitudes histologiques avec la maladie hémophilique des articulations (HJD) a une demande en oxygène accrue et montre des signes de formation de novo de vaisseaux sanguins, y compris l'endothélialisation de la synoviale( 24) . En outre, l'expression du VEGF dans le sérum a été corrélée avec l'activité de la maladie dans la polyarthrite rhumatoïde (25) . L'endothélialisation peut survenir à la suite de la migration des cellules endothéliales matures ou par le recrutement de cellules progénitrices endothéliales (EPC) et de cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) dérivées de la moelle osseuse (26) . Il est important de noter que la synoviale proliférante peut sécréter des chimiocytokines, telles que le VEGF, qui pourraient favoriser le recrutement de cellules endothéliales (CE) sur les sites d'angiogenèse active (25). La co-localisation du facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF-1 α) qui est un facteur de transcription impliqué dans l'induction du VEGF et produit en réponse à l'hypoxie dans l'articulation et le VEGF souligne le rôle de l'hypoxie dans la régulation à la hausse de l'angiogenèse dans les maladies articulaires rhumatoïdes ( 27).

Les chercheurs ont précédemment observé une multiplication par quatre des facteurs proangiogéniques (facteur de croissance endothélial vasculaire-A [VEGF-A], facteur 1 dérivé des cellules stromales et métalloprotéase matricielle-9) et des cellules macrophages/monocytes proangiogéniques (VEGF+/CD68+ et VEGFR1+/CD11b+) dans la synovie et le sang périphérique des sujets atteints de maladies articulaires hémophiles (HJD) ainsi qu'un nombre significativement accru de cellules progénitrices endothéliales VEGFR2+/AC133+ et de cellules progénitrices hématopoïétiques CD34+/VEGFR1+. Les sérums de sujets HJD ont induit une réponse angiogénique dans les cellules endothéliales qui a été abrogée en bloquant le VEGF, tandis que les cellules mononucléaires du sang périphérique des sujets HJD ont stimulé la prolifération des cellules synoviales, qui a été bloquée par un anticorps anti-VEGF humanisé (bevacizumab). Les cellules synoviales humaines, lorsqu'elles sont incubées avec des sérums HJD, pourraient provoquer une régulation à la hausse de l'ARNm de HIF-1α avec l'expression de HIF-1α dans la synovie des sujets HJD, impliquant une hypoxie dans le processus de néoangiogenèse. Les résultats des chercheurs ont fourni des preuves d'une réponse angiogénique locale et systémique chez les sujets hémophiles atteints d'hémarthroses récurrentes suggérant un potentiel de développement de marqueurs biologiques de substitution pour identifier l'apparition et la progression de la synovite hémophilique( 2). Par conséquent, la preuve d'une augmentation de la vascularisation synoviale sur l'USG-PDS et des marqueurs angiogéniques élevés suggérant une augmentation de la vascularisation chez les sujets atteints de maladies articulaires hémophiles offre une opportunité convaincante de développer des marqueurs biologiques de substitution pour les maladies articulaires hémophiles. Cela aiderait également à adapter des stratégies telles que la prophylaxie et la synovectomie chez un patient individuel.