Echografie bij hemofiele gewrichtsaandoeningen en serummarkers

Achtergrond: hemofiele gewrichtsaandoening secundair aan recidiverende hemarthroses is een van de meest invaliderende en kostbare complicaties van hemofilie. Voorafgaand aan het wijdverbreide gebruik van profylactische factorconcentraten, ondervonden kinderen in de Verenigde Staten met ernstige hemofilie A en B (X-gebonden recessieve aandoeningen met <1% factor VIII/IX (FVIII/FIX) activiteit) gemiddeld 30-35 hemarthroses per jaar gemeld voor FVIII-deficiëntie (3,4). Klinische en subklinische hemarthroses tijdens de kindertijd resulteren in synovitis (hypertrofisch synovium gekenmerkt door villusvorming, duidelijk verhoogde vasculariteit en chronische ontstekingscellen (5) die uiteindelijk leiden tot pannusvorming en destructieve artritis (6, 7). Op dit moment kan synoviale bloeding niet alleen verband houden met stollingsfactordeficiëntie, maar ook met reeds bestaande vasculaire schade en ontsteking, die klinisch moeilijk onder controle te krijgen zijn. Het gebruik van factorconcentraatprofylaxe resulteert in hemofiliepatiënten die minder gewrichtsbloedingen ervaren, minder snelle verslechtering van de gewrichtsfunctie en minder school- of werkdagen. Het kan echter gecompliceerd worden door de onvoorspelbare ontwikkeling van een remmer (een polyklonaal, functie-neutraliserend antilichaam met hoge affiniteit gericht tegen FVIII/FIX), met een incidentie van respectievelijk ongeveer 25% en 6% (8) . Deze personen hebben beperkte behandelingsopties of worden behandeld met producten die minder effectief zijn bij de behandeling van gewrichtsbloeding, samen met mogelijke schadelijke bijwerkingen zoals trombogeneciteit (9), waardoor de ontwikkeling van gewrichtsaandoeningen wordt bevorderd.

Primaire profylaxe (infusie van FVIII-concentraten (25 - 40 u/kg driemaal per week of FIX-concentraten - 80-100 u/kg tweemaal per week vanaf de leeftijd van 1-2 jaar) vóór het begin van gewrichtsbloedingen wordt in Zweden gebruikt sinds de jaren zestig tot houd het dalniveau van factor VIII/FIX > 1%, waardoor een patiënt met ernstige hemofilie (FVIII/FIX-activiteit <1%) wordt omgezet in een mildere vorm (FVIII/FIX >5%) (10). Deze strategie is duur (~ $ 77.760/jaar voor een kind van 20 kg, gebaseerd op het gebruik van 3000 tot 6000 u/kg/jaar met recombinant factor VIII), en vereist mogelijk het gebruik van apparaten voor veneuze toegang bij jonge kinderen, wat gecompliceerd wordt door ernstige infecties, bloedingen en trombose (11) . Secundaire profylaxe daarentegen, waarbij FVIII/FIX-concentraten worden gebruikt nadat "doelgewrichten" (minstens vier bloedingen in een enkel gewricht in de afgelopen zes maanden) zijn vastgesteld, kan bloedingen en daaropvolgende gewrichtsschade beperken. De progressie van bestaande gewrichtsaandoeningen gaat echter door en het is onduidelijk of secundaire profylaxe daadwerkelijk gewrichtsverslechtering kan voorkomen (12). Bovendien suggereren studies die primaire en secundaire profylaxe vergelijken in relatie tot kosteneffectiviteit en gewrichtsmorbiditeit op de lange termijn dat primaire profylaxe het gewrichtsresultaat op de lange termijn verbeterde, maar twee keer zo duur was (13). Om deze redenen is er veel discussie over de optimale leeftijd, de populatie proefpersonen en de timing van profylaxe. Ten slotte omvatten therapeutische opties voor personen die profylaxe niet of niet kunnen gebruiken (remmerpatiënten) of die profylaxe weigeren, isotopen (IS) en chirurgische synovectomie. Isotopische synovectomie omvat intra-articulaire injectie van 32P-colloïde met de bedoeling het synovium te verlittekenen, wat leidt tot een daaropvolgende vermindering van hemarthroses (14), beide procedures worden aanbevolen voor patiënten met chronische synovitis en aanhoudende hemarthroses. Nogmaals, de timing van deze strategieën met betrekking tot het ontstaan ​​van synovitis blijft onduidelijk. Als de profylaxe dus niet vroeg wordt gestart (vóór het optreden van gewrichtsbloedingen) en de patiëntenpopulatie niet wordt geoptimaliseerd, is er dringend behoefte aan een strategie om synovitis en gewrichtsartropathie op te sporen en te monitoren, zodat profylaxe en synovectomie kunnen worden getimed op basis van bewijs om optimaal resultaat te behalen. voordelen. Bovendien, bij kinderen met hemofilie die klagen over gewrichtspijn, kan klinisch onderzoek soms niet duidelijk bepalen of de symptomen verband houden met een gewrichtsbloeding, synovitis of omliggende weke delen bloedingen. Studies bij dieren suggereren dat kraakbeenbeschadiging gelijktijdig kan optreden met synoviale schade (15), wat bijdraagt ​​aan gewrichtsartropathie. Daarom lijkt het erop dat bepaling van zowel synoviale als kraakbeenveranderingen absoluut noodzakelijk is en kan helpen bij het begeleiden van profylaxe.

Traditioneel wordt hemofilie artropathie gediagnosticeerd door klinisch onderzoek en duidelijke röntgenfoto's van gewrichten, die samen de mate van gewrichtsvernietiging neigen te onderschatten (16). Magnetic Resonance Imaging (MRI) kan de mate van botschade in verband met hemofiele gewrichtsaandoening schatten (14, 17 -19). De onderzoekers hebben eerder het nut aangetoond van ultrasone Doppler-echografie (USG-PDS) bij het detecteren van synovitis geassocieerd met hemofiele gewrichtsaandoening in vergelijking met MRI (1). De noodzaak van sedatie bij kinderen en de hoge kosten ($ 2500 voor MRI met sedatie versus $ 600 voor USG-PDS - geen sedatie in deze instelling) prevaleren boven het nut van dit hulpmiddel wanneer herhaalde onderzoeken nodig kunnen zijn om de voortgang van de gewrichtsziekte nauwer te volgen. Visualisatie van kraakbeen is klinisch relevant omdat de voordelen van zowel profylaxe als synovectomie alleen worden gerealiseerd als er minimale schade aan het kraakbeen is. Bovendien is er verspreid bewijs dat suggereert dat isotopische synovectomie in een gewricht dat is aangetast door benige artropathie kan leiden tot progressie van de artropathie die leidt tot verlammende artritis.

De pathogenese van HJD is niet goed gedefinieerd. Neoangiogenese is een kritieke factor in processen, zoals tumorgroei en inflammatoire artritis (20). Verhoogde vasculariteit en neoangiogenese zijn betrokken bij de progressie van musculoskeletale aandoeningen en tumorgroei. Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), het belangrijkste signaalmolecuul in angiogenese, kan worden geïnduceerd door hypoxie en bepaalde cytokines door interactie met zijn receptoren, VEGFR1 en VEGFR2 (21-23). De synovitische pannus bij andere gewrichtsaandoeningen die histologische overeenkomsten vertonen met hemofiele gewrichtsaandoeningen (HJD) hebben een verhoogde zuurstofbehoefte en vertonen tekenen van de novo bloedvatvorming, waaronder endothelialisatie van het synovium(24). Verder is VEGF-expressie in het serum gecorreleerd met ziekteactiviteit bij reumatoïde artritis (25). Endothelialisatie kan optreden als gevolg van rijpe endotheelcelmigratie of door rekrutering van van het beenmerg (BM) afgeleide endotheliale voorlopercellen (EPC's) en hematopoëtische voorlopercellen (HPC's) uit de perifere circulatie (26). Belangrijk is dat prolifererend synovium chemocytokinen kan afscheiden, zoals VEGF, die de rekrutering van endotheelcellen (EC's) naar plaatsen van actieve angiogenese zouden kunnen bevorderen (25). Co-lokalisatie van hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF-1 α), een transcriptiefactor die betrokken is bij de inductie van VEGF en wordt geproduceerd als reactie op hypoxie in het gewricht, en VEGF benadrukt de rol van hypoxie bij de opwaartse regulatie van angiogenese bij reumatoïde gewrichtsaandoeningen (27).

De onderzoekers hebben eerder een 4-voudige verhoging waargenomen van proangiogene factoren (vasculaire endotheliale groeifactor-A [VEGF-A], van stromale cellen afgeleide factor-1 en matrix metalloprotease-9) en proangiogene macrofaag/monocytencellen (VEGF+/CD68+ en VEGFR1+/CD11b+) in het synovium en perifere bloed van patiënten met hemofiele gewrichtsaandoening (HJD), samen met significant verhoogde aantallen VEGFR2+/AC133+ endotheliale voorlopercellen en CD34+/VEGFR1+ hematopoëtische voorlopercellen. Sera van HJD-proefpersonen induceerden een angiogene respons in endotheelcellen die werd opgeheven door VEGF te blokkeren, terwijl perifere mononucleaire bloedcellen van HJD-proefpersonen synoviale celproliferatie stimuleerden, die werd geblokkeerd door een gehumaniseerd anti-VEGF-antilichaam (bevacizumab). Menselijke synoviale cellen, wanneer geïncubeerd met HJD-sera, zouden opwaartse regulatie van HIF-1α-mRNA met HIF-1α-expressie in het synovium van HJD-proefpersonen kunnen opwekken, wat hypoxie in het neoangiogeneseproces impliceert. De resultaten van de onderzoekers leverden bewijs van lokale en systemische angiogene respons bij hemofilie-patiënten met terugkerende hemarthroses, wat suggereert dat er mogelijk biologische surrogaatmarkers kunnen worden ontwikkeld om het begin en de progressie van hemofiele synovitis te identificeren (2). Daarom biedt bewijs van verhoogde synoviale vasculariteit op USG-PDS en verhoogde angiogene markers die wijzen op verhoogde vasculariteit bij proefpersonen met hemofiele gewrichtsaandoeningen een dwingende mogelijkheid om surrogaat biologische markers voor hemofiele gewrichtsziekte te ontwikkelen. Dit zou ook helpen bij het afstemmen van strategieën zoals profylaxe en synovectomie bij een individuele patiënt.