혈우병 관절 질환 및 혈청 마커의 초음파 검사

배경: 재발성 혈관절증에 이차적인 혈우병성 관절 질환은 혈우병의 가장 장애적이고 비용이 많이 드는 합병증 중 하나입니다. 예방 인자 농축물이 널리 사용되기 전에 미국에서 중증 혈우병 A 및 B(인자 VIII/IX(FVIII/FIX) 활성도가 1% 미만인 X-연관 열성 장애)를 앓고 있는 어린이는 1인당 평균 30-35건의 혈관절증을 경험했습니다. FVIII 결핍에 대해 보고된 연도(3,4). 어린 시절의 임상적 및 준임상적 관절증은 활액막염(융모 형성을 특징으로 하는 비대화된 활막, 현저하게 증가된 혈관 및 만성 염증 세포(5)으로 결국에는 판누스 형성 및 파괴적인 관절염(6, 7)으로 이어집니다. 이때 윤활막 출혈은 응고인자 결핍뿐만 아니라 임상적으로 조절하기 어려운 기존의 혈관 손상 및 염증과도 관련이 있을 수 있다. 농축 인자 예방을 사용하면 혈우병 환자가 관절 출혈이 줄어들고 관절 기능의 급속한 악화가 줄어들며 학교나 직장에서 결석하는 일수가 줄어듭니다. 그러나 예측할 수 없는 억제제(FVIII/FIX에 대한 고친화도, 다클론, 기능 중화 항체)의 발생률이 각각 약 25% 및 6%(8)로 인해 복잡해질 수 있습니다. 이러한 개인은 치료 옵션이 제한되어 있거나 혈전 형성(9)과 같은 잠재적인 유해 부작용과 함께 관절 출혈 치료에 덜 효과적인 제품으로 치료되어 관절 질환 발병에 유리합니다.

1차 예방(FVIII 농축액(주 3회 25 - 40 u/kg 또는 FIX 농축액 - 1-2세부터 시작하여 주 2회 80-100u/kg) 주입)은 1960년대부터 스웨덴에서 인자 VIII/FIX의 최저 수준을 > 1%로 유지하여 중증 혈우병 환자(FVIII/FIX 활성도 <1%)를 경미한 형태(FVIII/FIX >5%)로 전환합니다(10) . 이 전략은 비싸고(재조합 인자 VIII와 함께 3000~6,000 u/kg/년 사용을 기준으로 20kg 아동의 경우 ~ $77,760/년), 어린 아동에게 정맥 접근 장치를 사용해야 할 수 있습니다. 심각한 감염, 출혈 및 혈전증(11) . 반면에 "표적 관절"(이전 6개월 동안 단일 관절에서 발생한 최소 4번의 출혈)이 확인된 후 FVIII/FIX 농축액을 사용하는 이차 예방은 출혈 및 후속 관절 손상을 제한할 수 있습니다. 그러나 기존 관절 질환의 진행은 계속되고 있으며 2차 예방이 실제로 관절 악화를 예방할 수 있는지 여부는 불분명합니다(12) . 또한, 비용 효율성 및 장기 관절 이환율과 관련하여 1차 및 2차 예방을 비교한 연구에서는 1차 예방이 장기 관절 결과를 개선했지만 비용이 2배 더 비쌌음을 시사합니다(13). 이러한 이유로 최적 연령, 피험자 모집단 및 예방 시기에 대해 많은 논의가 이루어지고 있습니다. 마지막으로, 예방에 실패하거나 사용할 수 없는 개인(억제제 환자) 또는 예방을 거부하는 개인을 위한 치료 옵션에는 동위원소(IS) 및 외과적 윤활막 절제술이 포함됩니다. 동위원소 활막절제술은 관절내 관절내 주사를 통해 활액막을 제거하여 이후에 관절증을 감소시킵니다(14). 두 절차 모두 만성 윤활막염 및 진행 중인 혈관절증 환자에게 권장됩니다. 다시 말하지만, 윤활막염의 발병과 관련하여 이러한 전략의 시기는 불분명합니다. 따라서 예방이 조기(관절 출혈 발생 전)에 시작되지 않고 피험자 집단이 최적화되지 않은 경우, 최적의 결과를 얻을 수 있는 증거를 기반으로 예방 및 활막 절제술을 시기적으로 정할 수 있도록 윤활막염 및 관절 관절병증을 감지하고 모니터링하는 전략이 시급히 필요합니다. 이익. 또한 관절통을 호소하는 혈우병 소아의 경우 임상 검사에서 증상이 관절 출혈, 윤활막염 또는 주변 연조직 출혈과 관련이 있는지 명확하게 정의하지 못할 수 있습니다. 동물을 대상으로 한 연구에 따르면 연골 손상은 활막 손상(15)과 동시에 발생하여 관절 병증을 유발할 수 있습니다. 따라서 윤활막과 연골 변화의 결정이 필수적이며 예방을 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다.

전통적으로 혈우병 관절병증은 관절 파괴 정도를 과소평가하는 경향이 있는 관절의 임상 검사와 일반 방사선 사진으로 진단되었습니다(16). MRI(Magnetic Resonance Imaging)는 혈우병성 관절 질환과 관련된 뼈 손상 정도를 추정할 수 있습니다(14, 17-19). 조사자들은 이전에 MRI와 비교할 때 혈우병성 관절 질환과 관련된 윤활막염을 감지하는 초음파 전력 도플러 초음파(USG-PDS)의 유용성을 보여주었습니다(1). 관절 질환 진행의 면밀한 감시를 위해 반복 연구가 필요할 수 있는 경우 어린이의 진정제 필요성과 높은 비용(진정제를 사용한 MRI의 경우 $2500 대 USG-PDS의 경우 $600 - 이 기관에서는 진정제 없음)이 이 도구의 유용성을 무시합니다. 연골의 시각화는 예방과 윤활막 절제술의 이점이 연골에 최소한의 손상이 있는 경우에만 실현되기 때문에 임상적으로 관련이 있습니다. 또한 뼈 관절병증에 의해 영향을 받은 관절의 동위원소 윤활막 절제술이 심각한 관절염으로 이어지는 관절병증의 진행으로 이어질 수 있음을 시사하는 산발적인 증거가 있습니다.

HJD의 병인은 잘 정의되어 있지 않습니다. 신생혈관형성은 종양 성장 및 염증성 관절염과 같은 과정에서 중요한 요소입니다(20). 증가된 혈관형성 및 신생혈관신생은 근골격계 장애 및 종양 성장의 진행과 관련이 있습니다. 혈관 신생의 주요 신호 분자인 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 저산소증 및 이의 수용체인 VEGFR1 및 VEGFR2와의 상호작용을 통해 특정 사이토카인에 의해 유도될 수 있습니다(21-23). 혈우병성 관절 질환(HJD)과 조직학적 유사성을 공유하는 다른 관절 질환의 활막 판누스는 산소 요구량을 증가시켰고 활막의 내피화를 포함하여 새로운 혈관 형성의 증거를 보여줍니다(24). 또한, 혈청 내 VEGF 발현은 류마티스 관절염의 질병 활성과 상관관계가 있습니다(25). 내피화는 성숙한 내피 세포 이동의 결과 또는 말초 순환에서 골수(BM) 유래 내피 전구 세포(EPC) 및 조혈 전구 세포(HPC)의 모집을 통해 발생할 수 있습니다(26) . 중요한 것은 증식하는 윤활막이 VEGF와 같은 케모사이토카인을 분비하여 내피 세포(EC)를 활성 혈관신생 부위로 모집하는 것을 촉진할 수 있다는 것입니다( 25). VEGF의 유도에 관여하고 관절 내 저산소증에 반응하여 생성되는 전사 인자인 저산소증 유도 인자-1(HIF-1 α)과 VEGF의 공동 국소화는 혈관 신생의 상향 조절에서 저산소증의 역할을 강조합니다. 류마티스 관절 질환( 27).

연구자들은 이전에 혈관신생 인자(혈관 내피 성장 인자-A[VEGF-A], 간질 세포 유래 인자-1 및 매트릭스 메탈로프로테아제-9) 및 혈관신생 대식세포/단핵구 세포(VEGF+/CD68+ 및 VEGFR1+/CD11b +) VEGFR2+/AC133 + 내피 전구 세포 및 CD34+/VEGFR1+ 조혈 전구 세포의 상당히 증가된 수와 함께 혈우병성 관절 질환(HJD) 피험자의 윤활막 및 말초 혈액에서. HJD 피험자의 혈청은 VEGF를 차단하여 폐기된 내피 세포에서 혈관 신생 반응을 유도한 반면, HJD 피험자의 말초 혈액 단핵 세포는 활막 세포 증식을 자극했으며 이는 인간화 항-VEGF 항체(베바시주맙)에 의해 차단되었습니다. 인간 활막 세포를 HJD 혈청과 함께 배양하면 HJD 피험자의 활막에서 HIF-1α 발현과 함께 HIF-1α mRNA의 상향 조절을 유도할 수 있으며, 이는 신생 혈관 형성 과정에서 저산소증을 의미합니다. 조사 결과는 재발성 관절염이 있는 혈우병 피험자에서 국소 및 전신 혈관신생 반응의 증거를 제공했으며 이는 혈우병 활막염의 발병 및 진행을 식별하기 위한 대리 생물학적 마커를 개발할 가능성을 시사합니다(2). 따라서, USG-PDS에서 증가된 윤활막 혈관의 증거 및 혈우병성 관절 질환 대상체에서 증가된 혈관성을 시사하는 상승된 혈관신생 마커는 혈우병 관절 질환에 대한 대리 생물학적 마커를 개발할 강력한 기회를 제공합니다. 이것은 또한 개별 환자의 예방 및 윤활막 절제술과 같은 전략을 조정하는 데 추가로 도움이 될 것입니다.