頭痛のある小児の疼痛管理におけるフェンタニルの鼻腔内投与を評価する RCT

本研究の主な目的は、急性の中等度から重度の頭痛を伴う 8 歳から 18 歳の小児における INF の鎮痛効果の付加価値を決定することです。 また、頭痛に対する INF の安全性と許容性に関する情報を収集することも目指します。 私たちは、中等度から重度の頭痛に INF を提供すると、8 歳から 18 歳までの小児の痛みのレベルが軽減されると考えています。

私たちは前向き、二重盲検、ランダム化プラセボ対照臨床試験を実施します。

研究の舞台となるのは、年間75,000人の患者が来院する国勢調査を行う、都市部の大学を拠点とした三次医療の小児大学付属病院の単一センターEDとなる。 この研究は 2015 年から 2018 年の間に実施される必要があります。

研究対象集団：対象基準は、タイプに関係なく、中等度または重度の疼痛スコアを有し、頭痛を主訴として小児救急外来を受診する8歳から18歳の小児で構成されます。 Hirschfeld らによって実証されたように、VAS で 36 mm 以上であれば、痛みは少なくとも中等度であると考えられます。 アル。 このレベルが選択されたのは、急性疼痛に対する鎮痛試験において十分な感度が得られるのは、患者が何らかの治療を施す前に少なくとも中等度の疼痛を経験した場合のみであると認識されているためである。

介入: すべての患者には、1.5 mcg/kg の用量のフェンタニル、または同等量の同様の見た目のプラセボが投与されます。 これは、2 mL シリンジを備えた 50 mcg/mL 溶液を使用して、粘膜アトマイザー デバイス (MAD) を介して鼻腔内に投与されます。 以前の研究では、この用量は IV または IM モルヒネと同じくらい効果的であり、IV 用量の 71% の生物学的利用能を提供することが示されています。 処方される最小用量は 20 mcg で、10 kg の小児に 15 mcg のフェンタニルを確実に送達できるため、MAD デッドスペースは 0.1 mL (フェンタニル 5 mcg) となります。 鎮痛剤の投与量が 0.5 mL 以下の場合、全投与量が 1 つの鼻孔に投与されます。 0.5 mLを超える用量は均等に分割され、両方の鼻孔に投与されます。 少量の濃縮薬剤（鼻孔あたり 0.2 ～ 0.3 mL）が理想的ですが、鼻孔あたり 1 mL を超える量は、粘膜表面の飽和と鼻腔からの流出の結果、確実に吸収されません。 投与量の制限により、最大投与量は 100 mcg となります。 プラセボ溶液は、提案されたアトマイザーを介して送達される生理食塩水で構成されます。 投与される値は、実際の治験薬の場合と同様に、患者の体重に応じて調整されます。 どちらの治験薬も追加用​​量は提供されません。 MAD が選択された理由は、粒子を霧化し、飲み込むことによって失われる薬剤の量を減らすことによって、薬剤の粘膜被覆率と吸収を高めることが示唆されているからです。

経口イブプロフェン (10 mg/kg) (最大用量 600 mg) も、直前の 4 時間以内に投与されていない限り、治験薬の鼻腔内投与の最初の 15 分以内に投与されます。 アセトアミノフェンよりもイブプロフェンが選択されたのは、直接比較すると、2時間後の完全な痛みの軽減がイブプロフェンの2倍の頻度で達成されることが示されているためです。

ランダム化プロセスは地元の薬局で行われ、ランダム化の割り当ては研究に関与していない薬剤師のみが知ります。 したがって、患者のケアに関与するすべての提供者と患者は、データ分析が完了するまでグループの割り当てについて知らされなくなります。 参加者は、以下の 2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます: 1) INF 1.5 mcg/kg および 2) アトマイザーを介して投与されるプラセボ溶液 (MAD デバイス: MAD Nasal、米国特許第 6,112,743 号、Wolfe-Tory Medical, Inc) .、79 West 4500 South、Salt Lake City、Utah 84107）。

研究薬は地元の薬局からEDに提供されます。 ランダム化された患者ごとに、ED で連続した治験薬パッケージが開封されます。 各治験パッケージには、治験薬 (ジェネリック フェンタニル ボトルまたは生理食塩水ボトル)、注射器、および配送用のアトマイザーが含まれます。 現場の看護師は、パッケージに含まれている特定のボトルから治験薬を取り出し、患者に届けます。 研究研究助手は盲目のままになります。 薬局では、アクセス コードを持つユーザーのみが参加者を識別できるように、患者の ID がコード化されます。

手順 : すべての患者はトリアージで体重が測定されます。 登録は研究補助者がいる時間帯に限定されます。 小児ED医師が患者を評価し、頭痛の症状が明確になった後、研究助手が患者を募集する。 頭痛に伴う痛みは、VAS を使用して評価されます。VAS は、さまざまな臨床現場で 8 歳以上の小児での使用が検証されており、鎮痛研究において優れた評価者間信頼性と妥当性を備えています。

適格性と除外基準が確認されると、介護者には書面および口頭で研究情報が与えられます。 必要に応じて、同伴の親と子供の両方から登録に対する書面による同意を得ます。 研究助手はタイマーを使用してすべてのイベントを調整します。 介入前のベースラインで、VAS スコア、ベースライン バイタル サイン、および鎮静スコア (UMSS) が研究助手によって記録されます。 VAS スコアの評価では、子供たちは、標準化されたデータ収集小冊子に、100 mm のハッチングされていない VAS スケールでの痛みのレベルを、一方の端で「痛みなし」、もう一方の端で「最悪」とマークするように求められます。 「あなたの痛みのレベルを電話で見せてください。ここには痛みはありません。考えられる限り最悪の痛みがあります。」 次に、患者は自分の痛みのレベルを示す線を越えます。 すべての測定値は 1 mm 単位で記録されます。

時間ゼロで、シリンジに入った溶液が現場の看護師によって参加者の鼻腔の前面に数秒かけて投与されます。 用量 (または必要に応じてその半分) が MAD とともに患者の鼻孔の 1 つに投与されます。 必要に応じて、用量の後半は、同じ MAD を使用して対側の鼻孔に投与されます。 年少の子供には、親の膝の上に座り、頭を横たわり、首を過度に伸ばした状態で薬を投与します。 年長児には、担架の上に半横臥位で横たわった状態で薬を投与します。 追加の用量は提供されない。 研究助手は、患者がどの薬を服用したかを知らされないままになります。

介入後 15 分、30 分、60 分に、研究助手は VAS を介して患者から痛みのスコアを取得し、痛みの変化を尋ねます。 被験者は、時間ゼロの最初のベースラインと比較して、痛みを「かなり少ない」、「少し少ない」、「同じ」、「少し多い」、または「かなり多い」として口頭で評価するよう求められます。以前に使用したように、VAS の痛みのレベルを再評価します。 子供たちは以前のスケールのマークを参照することを許可されず、以前のスコアについては盲目のままになります。 鎮静スコアは、ミシガン大学鎮静スケール (UMSS) を使用して記録されます。UMSS は、小児における鎮静の深さの迅速かつ頻繁な評価と記録を容易にする、シンプルで有効かつ信頼できるツールとして全体的な妥当性が実証され、宣言されています。 バイタルサインもこれらの間隔で測定されます。

研究薬の投与後には、詳細な人口統計データと臨床データも収集されます。 患者の現在および過去の頭痛に関する標準化されたアンケートは、小児救急外来に滞在中に研究助手によって記入されます。 アンケートには、痛みの持続期間、場所、痛みの説明、現在の頭痛の関連症状、過去の病歴に関する質問が含まれます。

患者の状態が変化または悪化しない限り、研究期間中は他の薬、点滴液、点滴処置、またはその他の痛みを伴う処置は行われません。 研究期間中にこれらの処置のいずれかが必要な場合、患者は研究から撤退し、健康状態に応じて治療を受けることになります。

研究の終了を示す研究開始60分時点で、研究に同意した患者とその保護者は、リッカート尺度で研究薬の有効性について満足度を評価するよう求められる（「全く同意しない」「同意しない」） 、「同意も反対もしない」、「同意する」、または「強く同意する」）。 この満足度スケールは、最後の疼痛スコアが取得された後に患者と保護者に提供されます。 その後、研究は完了し、さらなる治療は担当する小児救急医療スタッフの裁量によって行われます。

退院後 72 時間後に研究助手によるフォローアップ電話が行われ、頭痛の再発、薬の遅れによる副作用、別の医療施設への復帰を評価します。 入院しているすべての子供たちにも連絡が届きます。

カルテのレビューは研究チームのメンバーによって行われ、最終的な小児ED診断と追加の調査（例：小児ED）が収集されます。 CTスキャン、神経科医との相談、血液検査、TSHなど）。

データは、募集された患者の小児ED医療記録と研究助手が記入した社会人口学的アンケートを使用して収集されます。 他のすべての変数の結果:VAS、UMSS、満足度スコアは、小児救急外来滞在中に研究助手によってリアルタイムで収集されます。

データ収集フォームが使用され、これらのフォームは後に研究チームのメンバーによって患者の臨床記録と相互参照され、正しい文書と適格性が確認されます。

サンプルサイズと統計:

これは、小児のあらゆる種類の頭痛に関連する痛みを評価した最初の研究です。 したがって、サンプルサイズを推測するために私たちの設計に完全に一致する過去の研究はありません。 しかし、以前の2つの研究では、VASを使用している小児の片頭痛に続発する急性の痛みを軽減するために提供された介入を評価しました。 これらの研究では、標準偏差が 18.5 mm と 20 mm であることが報告されました。 Powellらは、8～15歳の小児のVAS疼痛スコア（VASスケール100mm）の最小臨床有意差（MCSD）が10mm（95％信頼区間7～12mm）であることを発見した。 集団の研究では、たとえ統計的に有意であっても、この量未満の差は臨床的に有意である可能性は低いです。 成人を対象としたこれまでの研究では、VAS疼痛スコアのMCSDは同じであり、成人でも年齢、性別、痛みの原因による差異は見られなかった。 これらのデータに基づいて、アルファ値 0.05 と検出力 80% を使用して、1 グループあたり 57 人の患者が必要であると推定されました。 最大 5% の離脱率を考慮して、この数を 1 グループあたり 60 人の参加者に増やしました。

すべてのデータは Excel データベース (Microsoft Inc.、ワシントン州リッチモンド) に入力され、SPSS v21 (IBM Inc) で分析されます。 主な研究分析は、介入グループとプラセボグループの間のスコアの平均差を比較するスチューデントの T 検定です。 Intention-to-treat アプローチが使用されます。 また、二次分析は、連続変数についてはスチューデントの T 検定を使用し、カテゴリ変数についてはピアソンのカイ二乗検定を使用して実行されます。 95% 信頼区間は結果ごとに測定されます。