RCT 评估鼻内芬太尼在头痛儿童疼痛管理中的作用

本研究的主要目的是确定 INF 对 8 至 18 岁急性中度至重度头痛儿童镇痛效果的附加值。 我们还旨在收集有关 INF 治疗头痛的安全性和可接受性的信息。 我们相信，为中度至重度头痛提供 INF 将降低 8 至 18 岁儿童的疼痛水平。

我们将进行一项前瞻性、双盲、随机安慰剂对照临床试验。

研究设置将是一个单一的中心、城市、大学、三级护理儿科大学附属医院急诊室，每年有 75,000 名患者就诊。 该研究应在 2015-2018 年之间进行。

研究人群：纳入标准将包括 8 至 18 岁的儿童，他们以头痛为主诉就诊于儿科急诊，无论类型如何，疼痛评分为中度或重度。 如 Hirschfeld 等人所证明的，如果 VAS 上的疼痛大于或等于 36 毫米，则认为疼痛至少为中度。 铝。 之所以选择这个水平，是因为人们已经认识到，只有当患者在接受任何治疗之前至少经历中度疼痛时，才能在急性疼痛镇痛试验中获得足够的敏感性。

干预：所有患者都将接受 1.5 mcg⁄kg 剂量的芬太尼或等量的外观相似的安慰剂。 这将通过粘膜雾化装置 (MAD) 使用 50 mcg/mL 溶液和 2 mL 注射器进行鼻内给药。 先前的研究表明，该剂量与 IV 或 IM 吗啡一样有效，并且提供的生物利用度是 IV 剂量的 71%。 规定的最低剂量为 20 微克，以确保向 10 公斤的儿童输送 15 微克芬太尼，允许 0.1 毫升的 MAD 死腔（5 微克芬太尼）。 对于等于和小于 0.5 mL 的止痛剂剂量体积，整个剂量将在一个鼻孔中给药；超过 0.5 毫升的剂量将被平均分配并施用于两个鼻孔。 小体积（每个鼻孔 0.2-0.3 毫升）的浓缩药物是理想的，而每个鼻孔超过 1 毫升的体积由于粘膜表面饱和和鼻腔流出而不能可靠地吸收。 由于容量限制，最大给药剂量为 100 mcg。 安慰剂溶液将由生理盐水组成，生理盐水将通过建议的雾化器输送。 对于活性研究药物，施用的值将根据患者体重进行调整。 将不提供额外剂量的任一研究药物。 之所以选择 MAD，是因为建议通过雾化颗粒来增加药物的粘膜覆盖和吸收，并减少因吞咽而损失的药物量。

口服布洛芬 (10 mg/kg)（最大剂量为 600 mg）也将在研究药物鼻内给药后的前 15 分钟内给药，除非在之前 4 小时内给药。 之所以选择它而不是对乙酰氨基酚，是因为直接比较表明，两小时后完全缓解疼痛的频率是布洛芬的两倍。

随机化过程将在当地药房进行，随机化分配将仅由未参与研究的药剂师知晓。 因此，在数据分析完成之前，所有参与患者护理的提供者和患者将对分组不知情。 参与者将被随机分配到以下两组之一：1) INF 1.5 mcg/kg 和 2) 安慰剂溶液，通过雾化器（MAD 设备：MAD Nasal，美国专利 #6,112,743，Wolfe-Tory Medical, Inc ., 79 West 4500 South, Salt Lake City, Utah 84107).

研究药物将由当地药房提供给急诊室。 对于每个随机分组的患者，将在急诊室打开一个连续的研究药物包。 每个研究包都将包含一种研究药物（通用芬太尼瓶或生理盐水瓶）、一个注射器和一个用于输送的雾化器。 现场护士将从包装中提供的特定瓶子中取出研究药物，并将研究药物交付给患者。 研究助理将保持盲态。 在药房，患者的身份将被编码，这样只有拥有访问代码的用户才能识别参与者。

程序：每位患者都将在分诊时称重。 招生将仅限于有研究助理的时间。 在儿科急诊医师对患者进行评估并明确确定头痛症状后，研究助理将招募患者。 与头痛相关的疼痛将通过使用 VAS 进行评估，该 VAS 已在各种临床环境中验证可用于 8 岁及以上的儿童，并且在镇痛研究中具有出色的评估者间可靠性和有效性。

一旦资格和排除标准得到确认，护理人员将获得书面和口头研究信息。 在适当的情况下，将从陪同的父母和孩子那里获得入学的书面同意。 研究助理将使用计时器来协调所有事件。 在基线，在任何干预之前，研究助理将记录 VAS 评分、基线生命体征和镇静评分 (UMSS)。 为了评估 VAS 评分，将要求孩子们在标准化数据收集手册上标记他们在 100 毫米非孵化 VAS 量表上的疼痛程度，一端“无痛”，另一端“最差” pain ever”，并逐字逐句：“在线告诉我你的疼痛程度：这里没有疼痛；那里可能是最严重的疼痛。” 然后，患者将划过一条线以表明他或她的疼痛程度。 将记录所有测量值，精确到 1 毫米。

在时间为零时，现场护士将在几秒钟内将注射器中的溶液注射到参与者鼻腔的前部。 剂量（或一半，如有必要）将通过 MAD 注入患者的其中一个鼻孔。 如果需要，第二半剂量将使用相同的 MAD 在对侧鼻孔中给药。 年幼的孩子将坐在父母的膝盖上接受药物治疗，他们的头向后倾斜，颈部过度伸展。 年龄较大的儿童将以半卧位躺在轮床上接受药物治疗。 不会提供额外的剂量。 研究助理将不知道患者接受了哪种药物。

在干预后第十五、三十和六十分钟，研究助理将通过 VAS 从患者那里获得疼痛评分，并询问他们疼痛的变化。 他们将被要求对他们的疼痛进行口头评价，与零时的初始基线相比，“少很多”、“少一点”、“相同”、“多一点”或“多很多”并重新评估之前使用的 VAS 的疼痛程度。 不允许儿童参考以前的量表标记，并且对他们以前的分数保持不知情。 镇静评分也将使用密歇根大学镇静量表 (UMSS) 进行记录，该量表的整体有效性得到证明并被宣布为一种简单、有效和可靠的工具，有助于快速和频繁地评估和记录儿童的镇静深度。 生命体征也将在这些时间间隔内进行。

研究药物给药后还将收集详细的人口统计和临床数据。 研究助理将在他们留在儿科 ED 期间完成一份关于患者现在和过去头痛的标准化问卷。 问卷将包括有关持续时间、位置、疼痛描述、当前头痛的相关症状和既往病史的问题。

除非患者的病情发生变化或恶化，否则在研究期间不会进行其他药物、静脉输液、静脉注射程序或其他痛苦的程序。 如果在研究期间需要任何这些程序，患者将退出研究并根据其健康状况接受治疗。

在研究的第 60 分钟，标志着研究的结束，同意研究的患者和父母将被要求在李克特量表上对研究药物疗效的满意度进行评分（“强烈不同意”“不同意” , '既不同意也不反对'、'同意'或'强烈同意'）。 这份满意度量表将在获得最后一次疼痛评分后提供给患者和家长。 然后研究将完成，进一步的护理将由主治儿科急诊医务人员自行决定。

研究助理将在出院后 72 小时进行随访，以评估头痛复发、晚期药物副作用和返回另一家医疗机构的情况。 所有住院的儿童也将得到帮助。

研究小组的一名成员将进行图表审查，以收集最终的儿科 ED 诊断以及任何其他调查（例如 CT 扫描、咨询神经科医生、验血、TSH 等）。

将使用招募患者的儿科 ED 病历和研究助理完成的社会人口统计学问卷收集数据。 所有其他变量的结果：VAS、UMSS 和满意度评分将由研究助理在儿科 ED 逗留期间实时收集。

将使用数据收集表，随后研究小组的一名成员会将这些表格与患者的临床记录进行交叉引用，以验证正确的文件和资格。

样本量和统计数据：

这是第一项评估与儿童所有类型头痛相关的疼痛的研究。 因此，之前没有研究完全符合我们的设计来推断样本量。 然而，之前的两项研究评估了使用 VAS 减少儿童偏头痛继发性急性疼痛的干预措施。 这些研究报告的标准偏差为 18.5 和 20 毫米。 Powell 等人发现 8 至 15 岁儿童（在 100 毫米 VAS 量表上）的 VAS 疼痛评分的最小临床显着差异 (MCSD) 为 10 毫米（95% 置信区间为 7 至 12 毫米）。 在人群研究中，小于此数量的差异即使具有统计学意义，也不太可能具有临床意义。 先前对成人的研究发现，VAS 疼痛评分具有相同的 MCSD，并且在年龄、性别或疼痛原因方面没有差异。 根据这些数据，使用 0.05 的 alpha 值和 80% 的功效，估计我们需要每组 57 名患者。 考虑到最大 5% 的退出率，我们将这个数字增加到每组 60 名参与者。

所有数据都将输入 excel 数据库（Microsoft Inc.，Richmond，WA），并使用 SPSS v21（IBM Inc）进行分析。 主要研究分析将是学生 T 检验，以比较干预组和安慰剂组之间的平均分数差异。 将使用意向治疗方法。 此外，将使用针对连续变量的学生 T 检验和针对分类变量的 Pearson 卡方检验进行二次分析。 将为每个结果测量 95% 置信区间。