РКИ по оценке интраназального фентанила в обезболивании детей с головными болями

Основной целью настоящего исследования будет определение аддитивной ценности обезболивающей эффективности ИНФ у детей в возрасте от 8 до 18 лет с острыми умеренными или сильными головными болями. Мы также хотели бы собрать информацию о безопасности и приемлемости ИНФ при головной боли. Мы считаем, что введение INF при головной боли средней и сильной степени снизит уровень боли у детей в возрасте от 8 до 18 лет.

Мы проведем проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование.

Местом проведения исследования будет единый центр, городская, университетская педиатрическая больница неотложной помощи третичной медицинской помощи при университете с ежегодной переписью 75 000 посещений пациентов. Исследование должно быть проведено в период с 2015 по 2018 год.

Исследуемая популяция: Критерии включения будут состоять из детей в возрасте от восьми до 18 лет, которые обращаются в педиатрическое отделение неотложной помощи с основной жалобой на головные боли, независимо от типа, с умеренной или сильной оценкой боли. Боль считалась как минимум умеренной, если она превышала или равнялась 36 мм по ВАШ, как показано Hirschfeld et. Ал. Этот уровень был выбран потому, что было признано, что адекватная чувствительность в исследованиях обезболивания при острой боли может быть достигнута только в том случае, если пациенты испытывают по крайней мере умеренную боль до начала любого лечения.

Вмешательство: все пациенты получат дозу фентанила 1,5 мкг/кг или эквивалентный объем похожего на вид плацебо. Это будет вводиться интраназально через устройство для распыления слизистой оболочки (MAD) с использованием раствора 50 мкг / мл с помощью шприца объемом 2 мл. Предыдущие исследования показали, что эта доза так же эффективна, как морфин внутривенно или внутримышечно, и обеспечивает биодоступность, которая составляет 71% от дозы внутривенного введения. Минимальная предписанная доза будет составлять 20 мкг, чтобы обеспечить доставку 15 мкг фентанила ребенку весом 10 кг, учитывая мертвое пространство MAD, равное 0,1 мл (5 мкг фентанила). Для анальгетиков доза-объемы равные и менее 0,5 мл, вся доза будет вводиться в одну ноздрю; дозы выше 0,5 мл будут разделены поровну и введены в обе ноздри. Концентрированные препараты в небольшом объеме (0,2-0,3 мл на ноздрю) идеальны, тогда как объемы, превышающие 1 мл на ноздрю, не всасываются надежно из-за насыщения поверхности слизистой оболочки и вытекания из полости носа. Максимальная вводимая доза будет составлять 100 мкг из-за ограничений по объему. Раствор плацебо будет состоять из физиологического раствора, который будет подаваться через предложенный распылитель. Вводимое значение будет скорректировано с учетом веса пациента, как и для активного исследуемого препарата. Никакая дополнительная доза ни одного из исследуемых препаратов не будет предоставлена. MAD был выбран потому, что предполагалось, что он увеличивает покрытие слизистой оболочки и абсорбцию лекарства за счет распыления частиц и уменьшения количества лекарства, теряемого из-за проглатывания.

Пероральный ибупрофен (10 мг/кг) (максимальная доза 600 мг) также будет вводиться в течение первых 15 минут интраназального введения исследуемого препарата, если только он не вводился в предыдущие 4 часа. Он был выбран вместо ацетаминофена, потому что прямое сравнение показало, что полное облегчение боли через два часа достигается в два раза чаще при использовании ибупрофена.

Процесс рандомизации будет происходить в местной аптеке, и распределение рандомизации будет известно только фармацевту, не участвующему в исследовании. Таким образом, все поставщики услуг, участвующие в уходе за пациентами, и пациенты не смогут определиться с назначением группы до завершения анализа данных. Участник будет случайным образом распределен в одну из двух групп следующим образом: 1) INF 1,5 мкг/кг и 2) раствор плацебо, вводимый через распылитель (устройство MAD: MAD Nasal, патент США № 6,112,743, Wolfe-Tory Medical, Inc. ., 79 West 4500 South, Солт-Лейк-Сити, Юта 84107).

Исследуемые препараты будут предоставлены отделению неотложной помощи в местной аптеке. Для каждого рандомизированного пациента в отделении неотложной помощи будет открыта очередная упаковка исследуемого препарата. Каждый пакет для исследования будет содержать исследуемое лекарство (флакон с фентанилом общего назначения или флакон с физиологическим раствором), шприц и распылитель для доставки. Медсестра на месте возьмет исследуемое лекарство из специального флакона, входящего в комплект, и доставит исследуемое лекарство пациенту. Ассистент исследования останется слепым. В аптеке идентификация пациента будет закодирована таким образом, что только пользователь, имеющий код доступа, сможет идентифицировать участников.

Процедура: Каждый пациент будет взвешен при сортировке. Регистрация будет ограничена временем, когда доступен научный сотрудник. Ассистент-исследователь будет набирать пациентов после того, как их оценит педиатрический врач отделения неотложной помощи и когда симптомы головной боли будут четко установлены. Боль, связанную с головными болями, будет оцениваться с помощью ВАШ, которая была утверждена для использования у детей в возрасте восьми лет и старше в различных клинических условиях и имеет превосходную надежность и достоверность в исследованиях обезболивания.

Как только критерии приемлемости и исключения будут подтверждены, лицам, осуществляющим уход, будет предоставлена ​​письменная и устная информация об исследовании. Письменное согласие на зачисление будет получено как от сопровождающего родителя, так и от ребенка, при необходимости. Научный сотрудник будет использовать таймеры для координации всех событий. На исходном уровне, до любого вмешательства, ассистент-исследователь запишет оценку по ВАШ, исходные показатели жизненно важных функций и оценку седации (UMSS). Для оценки балла по ВАШ детей попросят отметить в стандартном буклете для сбора данных уровень их боли по 100-миллиметровой шкале ВАШ без штриховки, поставив на одном конце «нет боли», а на другом — «самая сильная боль». боль когда-либо» со следующим дословно: «Покажите мне на линии уровень вашей боли: здесь нет боли; здесь самая сильная возможная боль». Затем пациент пересекает линию, чтобы указать уровень своей боли. Все измерения будут записаны с точностью до 1 мм.

В нулевое время раствор, содержащийся в шприце, будет вводиться медсестрой на месте в переднюю часть носовой полости участника в течение нескольких секунд. Доза (или ее половина, если необходимо) будет вводиться в одну из ноздрей пациента с MAD. Вторую половину дозы, при необходимости, вводят в контралатеральную ноздрю с использованием того же MAD. Младшим детям вводят лекарство, сидя на коленях у родителей, с откинутой головой и вытянутой шеей. Дети старшего возраста получают лекарство, лежа в полулежачем положении на каталке. Никакая дополнительная доза не будет предоставлена. Ассистент-исследователь не знает, какое лекарство получил пациент.

На пятнадцатой, тридцатой и шестидесятой минуте после вмешательства научный сотрудник получает от пациента оценку боли по ВАШ и спрашивает об изменении боли. Им будет предложено дать словесную оценку своей боли как «намного меньше», «немного меньше», «то же самое», «немного больше» или «намного больше» по сравнению с первоначальным исходным уровнем в нулевое время. и повторно оцените уровень боли по ВАШ, как это использовалось ранее. Детям не разрешается обращаться к предыдущим отметкам шкал, и они останутся слепыми к своим предыдущим оценкам. Оценка седации также будет регистрироваться с использованием шкалы седации Мичиганского университета (UMSS), общая валидность которой была продемонстрирована и заявлена ​​как простой, достоверный и надежный инструмент, облегчающий быструю и частую оценку и документирование глубины седации у детей. Жизненно важные признаки также будут приниматься в эти промежутки времени.

Подробные демографические и клинические данные также будут собраны после введения исследуемого препарата. Стандартизированный вопросник о настоящих и прошлых головных болях пациента будет заполнен научным сотрудником во время его пребывания в педиатрическом отделении неотложной помощи. Анкета будет включать вопросы о продолжительности, локализации, описании боли, сопутствующих симптомах головной боли в настоящее время и истории болезни в прошлом.

Никакие другие лекарства, внутривенные жидкости, внутривенные процедуры или другие болезненные процедуры не будут проводиться в течение периода исследования, если только состояние пациента не изменится или не ухудшится. Если какая-либо из этих процедур потребуется в течение периода исследования, пациент будет исключен из исследования, и ему будет назначено лечение в соответствии с состоянием его здоровья.

На шестидесятой минуте исследования, отмечая окончание исследования, пациентов, давших согласие на участие в исследовании, и родителей попросят оценить их удовлетворенность эффективностью исследуемого препарата по шкале Лайкерта («категорически не согласен», «не согласен»). , «ни согласен, ни не согласен», «согласен» или «полностью согласен»). Эта шкала удовлетворенности будет предоставлена ​​пациентам и родителям после того, как будет получена последняя оценка боли. После этого исследование будет завершено, и дальнейшее лечение останется на усмотрение лечащего педиатрического персонала отделения неотложной помощи.

Через 72 часа после выписки будет сделан повторный звонок научного сотрудника, чтобы оценить рецидив головной боли, поздние побочные эффекты лекарств и возвращение в другое медицинское учреждение. Также будут охвачены все госпитализированные дети.

Член исследовательской группы проведет обзор карты для получения окончательного диагноза ЭД у детей, а также любых дополнительных исследований (например, КТ, консультация невролога, анализы крови, ТТГ и др.).

Данные будут собираться с использованием медицинских карт педиатрического отделения неотложной помощи набранных пациентов и социально-демографического вопросника, заполненного научным сотрудником. Результаты всех других переменных: ВАШ, UMSS и оценка удовлетворенности будут собираться в режиме реального времени научным сотрудником во время пребывания педиатрического отделения неотложной помощи.

Будет использоваться форма для сбора данных, и позже член исследовательской группы сопоставит эти формы с медицинскими записями пациента для проверки правильности документации и приемлемости.

Размер выборки и статистика:

Это первое исследование, в котором оценивается боль, связанная со всеми типами головной боли у детей. Соответственно, никакое предыдущее исследование не соответствовало нашему плану для определения размера выборки. Тем не менее, в двух предыдущих исследованиях оценивали вмешательство, предназначенное для уменьшения острой боли, вторичной по отношению к мигрени, у детей с использованием ВАШ. В этих исследованиях сообщалось о стандартном отклонении 18,5 и 20 мм. Powell и соавт. обнаружили, что минимальная клинически значимая разница (MCSD) в оценке боли по ВАШ у детей в возрасте от 8 до 15 лет (по 100-мм шкале ВАШ) составляет 10 мм (95% доверительный интервал от 7 до 12 мм). В исследованиях популяций различия меньше этой величины, даже если они статистически значимы, вряд ли будут иметь клиническое значение. Предыдущие исследования у взрослых показали одинаковую MCSD в баллах боли по ВАШ и не различались у взрослых по возрасту, полу или причине боли. На основании этих данных, используя значение альфа 0,05 и мощность 80%, было подсчитано, что нам необходимо 57 пациентов на группу. Принимая во внимание максимальный показатель отсева 5%, мы увеличили это число до 60 участников в группе.

Все данные будут введены в базу данных Excel (Microsoft Inc., Ричмонд, Вашингтон) и проанализированы с помощью SPSS v21 (IBM Inc). Основным анализом исследования будет Т-критерий Стьюдента для сравнения средних различий в баллах между группой вмешательства и группой плацебо. Будет использоваться подход «намерение лечить». Кроме того, будет проведен вторичный анализ с использованием критерия Стьюдента для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат Пирсона для категориальных переменных. Для каждого результата будут измеряться 95% доверительные интервалы.