RCT ter evaluatie van intranasale fentanyl bij de pijnbehandeling van kinderen met hoofdpijn

Het primaire doel van de huidige studie zou zijn om de toegevoegde waarde te bepalen van de analgetische effectiviteit van INF bij kinderen van acht tot 18 jaar met acute matige tot ernstige hoofdpijn. We willen ook informatie verzamelen over de veiligheid en aanvaardbaarheid van INF voor hoofdpijn. Wij zijn van mening dat het verstrekken van INF voor matige tot ernstige hoofdpijn het pijnniveau bij kinderen van 8 tot 18 jaar zal verminderen.

We zullen een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie uitvoeren.

De onderzoeksomgeving zal een enkel centrum zijn, stedelijk, universitair, tertiaire zorg pediatrische universiteit-aangesloten ziekenhuis ED met een jaarlijkse telling van 75.000 patiëntenbezoeken. Het onderzoek moet worden uitgevoerd tussen 2015-2018.

Onderzoekspopulatie: Inclusiecriteria zullen bestaan ​​uit kinderen van acht tot 18 jaar die zich op de kinderafdeling melden met als hoofdklacht hoofdpijn, ongeacht het type, met een matige of ernstige pijnscore. Pijn werd op zijn minst als matig beschouwd als deze groter was dan of gelijk was aan 36 mm op de VAS, zoals aangetoond door Hirschfeld et. Al. Dit niveau is gekozen omdat is erkend dat adequate gevoeligheid in analgesieonderzoeken voor acute pijn alleen kan worden verkregen als patiënten ten minste matige pijn ervaren voordat een behandeling wordt toegediend.

Interventie: Alle patiënten krijgen een dosis van 1,5 mcg⁄kg fentanyl of een equivalent volume vergelijkbaar uitziende placebo. Dit wordt intranasaal toegediend via een mucosaal verstuiverapparaat (MAD) met een oplossing van 50 mcg/ml met een injectiespuit van 2 ml. Eerdere studies hebben aangetoond dat deze dosis net zo effectief is als IV of IM morfine en een biologische beschikbaarheid geeft die 71% is van de IV dosis. De minimale voorgeschreven dosis is 20 mcg, om ervoor te zorgen dat 15 mcg fentanyl wordt toegediend aan een kind van 10 kg, rekening houdend met de MAD-dode ruimte van 0,1 ml (5 mcg fentanyl). Voor analgetische dosisvolumes gelijk aan en kleiner dan 0,5 ml, wordt de volledige dosis in één neusgat toegediend; doses boven 0,5 ml worden gelijkelijk verdeeld en aan beide neusgaten toegediend. Geconcentreerde medicijnen in een klein volume (0,2-0,3 ml per neusgat) zijn ideaal, terwijl volumes van meer dan 1 ml per neusgat niet betrouwbaar worden geabsorbeerd als gevolg van verzadiging van het slijmvliesoppervlak en afvoer uit de neusholte. De maximale toegediende dosis is 100 mcg vanwege volumebeperkingen. De placebo-oplossing zal bestaan ​​uit normale zoutoplossing die via de voorgestelde verstuiver zou worden toegediend. De toegediende waarde zal worden aangepast aan het gewicht van de patiënt, net als voor de actieve studiemedicatie. Er zou geen extra dosis van beide onderzoeksmedicatie worden gegeven. Er is gekozen voor een MAD omdat wordt voorgesteld om de mucosale dekking en absorptie van de medicatie te vergroten door deeltjes te vernevelen en de hoeveelheid medicatie die verloren gaat door inslikken te verminderen.

Orale ibuprofen (10 mg/kg) (maximale dosis van 600 mg) zal ook worden toegediend binnen de eerste 15 minuten na intranasale toediening van de onderzoeksmedicatie, tenzij deze in de voorafgaande 4 uur is gegeven. Het is verkozen boven paracetamol omdat een directe vergelijking heeft aangetoond dat volledige pijnverlichting na twee uur twee keer zo vaak wordt bereikt met ibuprofen.

Het randomisatieproces vindt plaats bij de plaatselijke apotheek en de randomisatietoewijzing zal alleen bekend zijn bij een apotheker die niet betrokken is bij het onderzoek. Daarom zullen alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor de patiënt en patiënten blind zijn voor groepstoewijzing totdat de gegevensanalyse is voltooid. De deelnemer wordt als volgt willekeurig toegewezen aan een van de twee groepen: 1) INF 1,5 mcg/kg en 2) placebo-oplossing, toegediend via een verstuiver (MAD-apparaat: MAD Nasal, U.S. Patent #6,112,743, Wolfe-Tory Medical, Inc ., 79 West 4500 South, Salt Lake City, Utah 84107).

De studiemedicatie wordt door de plaatselijke apotheek aan de SEH verstrekt. Voor elke gerandomiseerde patiënt wordt op de SEH een aaneensluitend studiemedicatiepakket geopend. Elk onderzoekspakket bevat een onderzoeksmedicatie (ofwel een generieke fles met fentanyl of een fles met zoutoplossing), een injectiespuit en een verstuiver voor toediening. Een verpleegster ter plaatse zal de onderzoeksmedicatie uit de specifieke fles in de verpakking halen en zal de studiemedicatie aan de patiënt afleveren. De onderzoeksassistent blijft geblindeerd. Bij de apotheek wordt de identificatie van de patiënt gecodeerd, zodat alleen een gebruiker met de toegangscode de deelnemers kan identificeren.

Procedure: Elke patiënt wordt gewogen in triage. Inschrijving is beperkt tot de momenten waarop een onderzoeksassistent beschikbaar is. Een onderzoeksassistent rekruteert de patiënten nadat een pediatrische SEH-arts ze heeft beoordeeld en zodra de symptomen van hoofdpijn duidelijk zijn vastgesteld. De pijn geassocieerd met hoofdpijn zal worden beoordeeld met behulp van de VAS, die is gevalideerd voor gebruik bij kinderen van acht jaar en ouder in verschillende klinische omgevingen en een uitstekende interbeoordelaarsbetrouwbaarheid en validiteit heeft in onderzoek naar analgesie.

Zodra de geschiktheids- en uitsluitingscriteria zijn bevestigd, krijgen zorgverleners schriftelijke en mondelinge onderzoeksinformatie. Schriftelijke toestemming voor inschrijving wordt verkregen van zowel de begeleidende ouder als het kind, indien van toepassing. De onderzoeksassistent gebruikt timers om alle gebeurtenissen te coördineren. Bij baseline, vóór elke interventie, worden de VAS-score, baseline vitale functies en sedatiescore (UMSS) geregistreerd door de onderzoeksassistent. Voor de beoordeling van de VAS-score wordt de kinderen gevraagd om op een gestandaardiseerd boekje met gegevensverzameling het niveau van hun pijn aan te geven op een 100 mm niet-gearceerde VAS-schaal met aan de ene kant "geen pijn" en aan de andere kant "ergste". pijn ooit" met het volgende, letterlijk: "Laat me op de regel zien hoeveel pijn je hebt: hier is geen pijn; er is de ergst mogelijke pijn." De patiënt zal dan een lijn overschrijden om zijn of haar pijnniveau aan te geven. Alle metingen worden geregistreerd tot op 1 mm nauwkeurig.

Op tijdstip nul wordt de oplossing in een injectiespuit gedurende enkele seconden door de verpleegster ter plaatse toegediend aan het voorste deel van de neusholte van de deelnemer. De dosis (of de helft ervan, indien nodig) wordt toegediend in een van de neusgaten van de patiënt met de MAD. De tweede helft van de dosis, indien nodig, wordt met dezelfde MAD in het contralaterale neusgat toegediend. Jongere kinderen krijgen de medicatie toegediend terwijl ze op de schoot van een ouder zitten, met hun hoofd achterover leunend en nek hyperextensie. Oudere kinderen krijgen de medicatie terwijl ze half liggend op de brancard liggen. Er zou geen extra dosis worden gegeven. De onderzoeksassistent blijft blind voor welke medicatie de patiënt heeft gekregen.

Op de vijftiende, dertigste en zestigste minuut na de interventie krijgt de onderzoeksassistent via de VAS een pijnscore van de patiënt en vraagt ​​hij naar de verandering in de pijn. Ze zullen worden gevraagd om hun pijn verbaal te beoordelen als 'veel minder', 'een beetje minder', 'hetzelfde', 'een beetje meer' of 'veel meer' in vergelijking met de initiële basislijn, op tijdstip nul en herbeoordeel het pijnniveau op de VAS zoals eerder gebruikt. Kinderen mogen niet verwijzen naar eerdere schaalmarkeringen en blijven blind voor hun eerdere scores. De sedatiescore zal ook worden geregistreerd met behulp van de University of Michigan Sedation Scale (UMSS), waarvan de algehele validiteit is aangetoond en verklaard als een eenvoudig, valide en betrouwbaar hulpmiddel dat snelle en frequente beoordeling en documentatie van de diepte van sedatie bij kinderen mogelijk maakt. Tijdens deze intervallen worden ook de vitale functies gemeten.

Na toediening van de studiemedicatie zullen ook gedetailleerde demografische en klinische gegevens worden verzameld. Een gestandaardiseerde vragenlijst van de huidige en vroegere hoofdpijn van de patiënt zal worden ingevuld door de onderzoeksassistent tijdens hun verblijf op de kinder-ED. De vragenlijst bevat vragen over duur, locatie, beschrijving van pijn, bijbehorende symptomen van de huidige hoofdpijn en medische voorgeschiedenis.

Er zullen tijdens de onderzoeksperiode geen andere medicijnen, IV-vloeistoffen, IV-procedures of andere pijnlijke procedures worden uitgevoerd, tenzij de toestand van de patiënt verandert of verslechtert. Als een van deze procedures nodig is tijdens de onderzoeksperiode, wordt de patiënt teruggetrokken uit het onderzoek en behandeld in overeenstemming met zijn gezondheidstoestand.

In de zestigste minuut van het onderzoek, wat het einde van het onderzoek markeert, zullen patiënten die met het onderzoek hebben ingestemd en hun ouders worden gevraagd om hun tevredenheid over de werkzaamheid van de onderzoeksmedicatie op een Likert-schaal te beoordelen ('helemaal niet mee eens' 'niet mee eens' , 'niet mee eens, niet mee oneens', 'mee eens' of 'helemaal mee eens'). Deze tevredenheidsschaal wordt aan patiënten en ouders gegeven nadat de laatste pijnscore is behaald. De studie zou dan worden afgerond en verdere zorg zal worden overgelaten aan het oordeel van de aanwezige pediatrische ED-medische staf.

Een vervolgoproep door een onderzoeksassistent zal 72 uur na ontslag worden gedaan om herhaling van hoofdpijn, bijwerkingen van late medicatie en een terugkeer naar een andere medische instelling te beoordelen. Ook alle kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen worden bereikt.

Een lid van het onderzoeksteam zal een kaartbeoordeling uitvoeren om de definitieve pediatrische ED-diagnose te verzamelen, evenals eventuele aanvullende onderzoeken (bijv. CT-scan, consult neuroloog, bloedonderzoek, TSH, etc.).

Gegevens zullen worden verzameld met behulp van pediatrische ED-medische dossiers van gerekruteerde patiënten en de sociodemografische vragenlijst ingevuld door een onderzoeksassistent. De resultaten van alle andere variabelen: VAS, UMSS en tevredenheidsscore worden in realtime verzameld door de onderzoeksassistent tijdens het verblijf op de pediatrische SEH.

Er zal een formulier voor gegevensverzameling worden gebruikt en deze formulieren zullen later door een lid van het onderzoeksteam worden vergeleken met de klinische dossiers van de patiënt om de juiste documentatie en geschiktheid te verifiëren.

Steekproefomvang en statistieken:

Dit is de eerste studie die pijn evalueert die verband houdt met alle soorten hoofdpijn bij kinderen. Dienovereenkomstig komt geen enkele eerdere studie perfect overeen met ons ontwerp om de steekproefomvang af te leiden. In twee eerdere onderzoeken werd echter een interventie geëvalueerd die werd gegeven om acute pijn secundair aan migraine te verminderen bij kinderen die de VAS gebruikten. Deze onderzoeken rapporteerden een standaarddeviatie van 18,5 en 20 mm. Powell et al vonden het minimale klinisch significante verschil (MCSD) in VAS-pijnscore voor kinderen van 8 tot 15 jaar (op een 100 mm VAS-schaal) 10 mm (95% betrouwbaarheidsinterval 7 tot 12 mm). In studies van populaties is het onwaarschijnlijk dat verschillen van minder dan deze hoeveelheid, zelfs als ze statistisch significant zijn, klinisch significant zijn. Eerder onderzoek bij volwassenen heeft dezelfde MCSD gevonden in VAS-pijnscores en verschilde niet bij volwassenen wat betreft leeftijd, geslacht of oorzaak van pijn. Op basis van deze gegevens, met een alfawaarde van 0,05 en een vermogen van 80%, werd geschat dat we 57 patiënten per groep nodig hebben. Rekening houdend met een maximaal uitvalpercentage van 5%, hebben we dit aantal opgeblazen tot 60 deelnemers per groep.

Alle gegevens worden ingevoerd in een Excel-database (Microsoft Inc., Richmond, WA) en worden geanalyseerd met SPSS v21 (IBM Inc). De primaire studieanalyse zal een Student's T-test zijn om de gemiddelde verschillen in scores tussen de interventiegroep en de placebogroep te vergelijken. Er zal een intention-to-treat-benadering worden gebruikt. Ook zullen secundaire analyses worden uitgevoerd met behulp van een Student's T-toets voor continue variabelen en een Pearson Chi-kwadraattoets voor categorische variabelen. Voor elk resultaat worden de 95%-betrouwbaarheidsintervallen gemeten.