RCT oceniające donosowe podawanie fentanylu w leczeniu bólu u dzieci z bólami głowy

Głównym celem niniejszego badania byłoby określenie wartości addytywnej skuteczności przeciwbólowej INF u dzieci w wieku od ośmiu do 18 lat z ostrymi bólami głowy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Chcielibyśmy również zebrać informacje na temat bezpieczeństwa i dopuszczalności INF w przypadku bólów głowy. Wierzymy, że podawanie INF w przypadku umiarkowanych i ciężkich bólów głowy zmniejszy poziom bólu u dzieci w wieku od 8 do 18 lat.

Przeprowadzimy prospektywne, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo.

Miejscem badania będzie pojedynczy ośrodek, miejski, uniwersytecki, stowarzyszony z uniwersytetem pediatryczny szpital ED o wyższym stopniu opieki, z rocznym spisem 75 000 wizyt pacjentów. Badanie powinno zostać przeprowadzone w latach 2015-2018.

Populacja badana: Kryteria włączenia będą obejmowały dzieci w wieku od 8 do 18 lat, które zgłaszają się na pediatryczny oddział ratunkowy z główną skargą na bóle głowy, niezależnie od rodzaju, o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu. Ból uznano za co najmniej umiarkowany, jeśli był większy lub równy 36 mm w skali VAS, jak wykazali Hirschfeld i in. Glin. Ten poziom został wybrany, ponieważ uznano, że odpowiednią czułość w badaniach analgezji dla ostrego bólu można uzyskać tylko wtedy, gdy pacjenci odczuwają co najmniej umiarkowany ból przed podaniem jakiegokolwiek leczenia.

Interwencja: Wszyscy pacjenci otrzymają dawkę 1,5 mcg/kg fentanylu lub równoważną objętość podobnie wyglądającego placebo. Będzie on podawany donosowo za pomocą rozpylacza błony śluzowej (MAD) przy użyciu roztworu 50 mcg/ml za pomocą strzykawki o pojemności 2 ml. Wcześniejsze badania wykazały, że ta dawka jest tak samo skuteczna jak morfina dożylna lub domięśniowa i zapewnia biodostępność wynoszącą 71% dawki podanej dożylnie. Minimalna zalecana dawka będzie wynosić 20 mcg, aby zapewnić podanie 15 mcg fentanylu dziecku o masie ciała 10 kg, z uwzględnieniem przestrzeni martwej MAD wynoszącej 0,1 ml (5 mcg fentanylu). W przypadku dawek przeciwbólowych o objętości równej i mniejszej niż 0,5 ml, cała dawka zostanie podana do jednego otworu nosowego; dawki powyżej 0,5 ml zostaną równo podzielone i podane do obu nozdrzy. Skoncentrowane leki w małej objętości (0,2-0,3 ml na nozdrze) są idealne, podczas gdy objętości przekraczające 1 ml na nozdrze nie są dobrze wchłaniane w wyniku nasycenia powierzchni błony śluzowej i spływu z jamy nosowej. Maksymalna podawana dawka wyniesie 100 mcg ze względu na ograniczenia objętościowe. Roztwór placebo będzie się składał z normalnej soli fizjologicznej, która zostanie dostarczona przez proponowany rozpylacz. Podawana wartość zostanie dostosowana do wagi pacjenta, tak jak w przypadku aktywnego badanego leku. Żadna dodatkowa dawka żadnego z badanych leków nie zostanie podana. Wybrano MAD, ponieważ sugeruje się zwiększenie pokrycia błony śluzowej i wchłaniania leku poprzez rozpylanie cząstek i zmniejszenie ilości leku traconego w wyniku połykania.

Doustny ibuprofen (10 mg/kg) (maksymalna dawka 600 mg) zostanie również podany w ciągu pierwszych 15 minut donosowego podania badanego leku, chyba że został podany w ciągu poprzednich 4 godzin. Został wybrany zamiast acetaminofenu, ponieważ bezpośrednie porównanie wykazało, że całkowite złagodzenie bólu po dwóch godzinach osiąga się dwukrotnie częściej w przypadku ibuprofenu.

Proces randomizacji odbędzie się w lokalnej aptece, a przydział randomizacji będzie znany tylko farmaceucie, który nie bierze udziału w badaniu. W związku z tym wszyscy usługodawcy zaangażowani w opiekę nad pacjentem i pacjenci będą zaślepieni co do przypisania do grupy do czasu zakończenia analizy danych. Uczestnik zostanie losowo przydzielony do jednej z dwóch grup w następujący sposób: 1) INF 1,5 mcg/kg i 2) roztwór placebo, podany przez atomizer (urządzenie MAD: MAD Nasal, patent USA nr 6,112,743, Wolfe-Tory Medical, Inc. ., 79 West 4500 South, Salt Lake City, Utah 84107).

Badane leki zostaną dostarczone do SOR przez lokalną aptekę. Dla każdego randomizowanego pacjenta na SOR zostanie otwarte kolejne opakowanie badanego leku. Każdy pakiet do badania będzie zawierał badany lek (butelkę generycznego fentanylu lub butelkę z solą fizjologiczną), strzykawkę i atomizer do podania. Pielęgniarka na miejscu pobierze badany lek z określonej butelki znajdującej się w opakowaniu i dostarczy badany lek pacjentowi. Asystent badania pozostanie zaślepiony. W aptece identyfikacja pacjenta zostanie zaszyfrowana tak, że tylko użytkownik posiadający kod dostępu będzie mógł zidentyfikować uczestników.

Procedura: Każdy pacjent zostanie zważony podczas segregacji. Rejestracja będzie ograniczona do czasów, w których dostępny jest asystent naukowy. Asystent naukowy będzie rekrutować pacjentów po ocenie ich przez lekarza pediatrę na SOR i po wyraźnym ustaleniu objawów bólów głowy. Ból związany z bólami głowy zostanie oceniony za pomocą skali VAS, która została zatwierdzona do stosowania u dzieci w wieku ośmiu lat i starszych w różnych warunkach klinicznych i ma doskonałą wiarygodność i trafność międzygatunkową w badaniach nad analgezją.

Po potwierdzeniu kryteriów kwalifikowalności i wykluczenia opiekunowie otrzymają pisemne i ustne informacje dotyczące badania. Pisemna zgoda na zapis zostanie uzyskana zarówno od towarzyszącego rodzica, jak i dziecka, w stosownych przypadkach. Asystent naukowy użyje timerów do koordynowania wszystkich wydarzeń. W punkcie wyjściowym, przed jakąkolwiek interwencją, asystent badawczy zarejestruje wynik VAS, wyjściowe parametry życiowe i wynik sedacji (UMSS). W celu oceny wyniku VAS, dzieci zostaną poproszone o zaznaczenie na standardowej książeczce do zbierania danych, poziomu ich bólu na 100-milimetrowej niekreskowanej skali VAS, z jednym końcem „brak bólu”, a na drugim „najgorszy ból kiedykolwiek” z następującym, dosłownie: „Pokaż mi na linii poziom twojego bólu: tutaj nie ma bólu; jest najgorszy możliwy ból”. Następnie pacjent przekroczy linię, aby wskazać poziom bólu. Wszystkie pomiary zostaną zapisane z dokładnością do 1 mm.

W czasie zero roztwór zawarty w strzykawce zostanie podany przez pielęgniarkę na miejscu do przedniej części jamy nosowej uczestnika w ciągu kilku sekund. Dawka (lub jej połowa, jeśli to konieczne) zostanie podana do jednego z nozdrzy pacjenta za pomocą MAD. W razie potrzeby druga połowa dawki zostanie podana do przeciwległego otworu nosowego przy użyciu tego samego MAD. Młodszym dzieciom lek będzie podawany siedząc na kolanach rodzica, z odchyloną głową i nadmiernie wyprostowanymi szyjami. Starsze dzieci otrzymają lek leżąc w pozycji półleżącej na wózku. Żadna dodatkowa dawka nie zostanie podana. Asystent badawczy pozostanie ślepy na to, jakie leki otrzymał pacjent.

W piętnastej, trzydziestej i sześćdziesiątej minucie po interwencji asystent badawczy uzyska od pacjenta ocenę bólu za pomocą VAS i poprosi o zmianę bólu. Zostaną poproszeni o ustną ocenę bólu jako „dużo mniej”, „trochę mniej”, „taki sam”, „trochę więcej” lub „dużo więcej” w porównaniu z początkową linią bazową, w czasie zero i ponownie ocenić poziom bólu na VAS, jak stosowano wcześniej. Dzieci nie będą mogły odwoływać się do poprzednich oznaczeń skali i pozostaną ślepe na swoje wcześniejsze wyniki. Wynik sedacji zostanie również odnotowany za pomocą Skali Sedacji Uniwersytetu Michigan (UMSS), której ogólna trafność została wykazana i zadeklarowana jako proste, trafne i wiarygodne narzędzie, które ułatwia szybką i częstą ocenę oraz dokumentowanie głębokości sedacji u dzieci. Oznaki życiowe będą również mierzone w tych odstępach czasu.

Szczegółowe dane demograficzne i kliniczne zostaną również zebrane po podaniu badanego leku. Wystandaryzowany kwestionariusz dotyczący obecnych i przeszłych bólów głowy pacjenta zostanie wypełniony przez asystenta badawczego podczas jego pobytu na pediatrycznym SOR. Kwestionariusz będzie zawierał pytania dotyczące czasu trwania, umiejscowienia, opisu bólu, objawów towarzyszących obecnemu bólowi głowy oraz historii medycznej w przeszłości.

Żadne inne leki, płyny dożylne, zabiegi dożylne ani inne bolesne zabiegi nie będą wykonywane w okresie badania, chyba że stan pacjenta ulegnie zmianie lub pogorszeniu. Jeśli którakolwiek z tych procedur będzie konieczna w okresie badania, pacjent zostanie wycofany z badania i będzie leczony zgodnie ze swoim stanem zdrowia.

W sześćdziesiątej minucie badania, oznaczającej koniec badania, pacjenci, którzy wyrazili zgodę na badanie, oraz rodzice zostaną poproszeni o ocenę swojego zadowolenia ze skuteczności badanego leku na skali Likerta („zdecydowanie się nie zgadzam”, „nie zgadzam się” , „ani się zgadzam, ani nie zgadzam”, „zgadzam się” lub „zdecydowanie się zgadzam”). Ta skala satysfakcji zostanie przekazana pacjentom i rodzicom po uzyskaniu ostatniej oceny bólu. Badanie zostanie wtedy zakończone, a dalsza opieka będzie leżała w gestii pediatrycznego personelu medycznego SOR.

Wizyta kontrolna asystenta badawczego zostanie przeprowadzona 72 godziny po wypisaniu ze szpitala w celu oceny nawrotu bólu głowy, późnych skutków ubocznych leków i powrotu do innej placówki medycznej. Dotrą też do wszystkich dzieci hospitalizowanych.

Członek zespołu badawczego przeprowadzi przegląd wykresów w celu zebrania ostatecznej diagnozy pediatrycznej ED, jak również wszelkich dodatkowych badań (np. tomografia komputerowa, konsultacja neurologa, badania krwi, TSH itp.).

Dane zostaną zebrane przy użyciu dokumentacji medycznej pediatrycznej SOR rekrutowanych pacjentów oraz kwestionariusza socjodemograficznego wypełnionego przez asystenta badawczego. Wyniki wszystkich pozostałych zmiennych: VAS, UMSS i wskaźnik satysfakcji będą zbierane w czasie rzeczywistym przez asystenta badawczego podczas pobytu pediatrycznego na SOR.

Wykorzystany zostanie formularz zbierania danych, a formularze te zostaną później porównane z dokumentacją kliniczną pacjenta przez członka zespołu badawczego w celu zweryfikowania poprawności dokumentacji i kwalifikowalności.

Wielkość próbki i statystyki:

Jest to pierwsze badanie oceniające ból związany ze wszystkimi rodzajami bólów głowy u dzieci. W związku z tym żadne wcześniejsze badanie nie pasowało idealnie do naszego projektu, aby wywnioskować wielkość próby. Jednak dwa poprzednie badania oceniały interwencję zastosowaną w celu zmniejszenia ostrego bólu wtórnego do migreny u dzieci przy użyciu VAS. W badaniach tych odnotowano odchylenie standardowe 18,5 i 20 mm. Powell i wsp. stwierdzili, że minimalna klinicznie istotna różnica (MCSD) w skali bólu VAS u dzieci w wieku od 8 do 15 lat (w 100-milimetrowej skali VAS) wynosi 10 mm (95% przedział ufności od 7 do 12 mm). W badaniach populacji różnice mniejsze niż ta wielkość, nawet jeśli są istotne statystycznie, prawdopodobnie nie będą miały znaczenia klinicznego. Poprzednie badania na dorosłych wykazały takie same MCSD w wynikach bólu VAS i nie różniły się u dorosłych pod względem wieku, płci ani przyczyny bólu. Na podstawie tych danych, stosując wartość alfa 0,05 i moc 80%, oszacowano, że potrzebujemy 57 pacjentów na grupę. Biorąc pod uwagę maksymalny współczynnik rezygnacji wynoszący 5%, zwiększyliśmy tę liczbę do 60 uczestników na grupę.

Wszystkie dane zostaną wprowadzone do bazy danych programu Excel (Microsoft Inc., Richmond, WA) i zostaną przeanalizowane za pomocą SPSS v21 (IBM Inc.). Podstawową analizą badania będzie test T-Studenta w celu porównania średnich różnic w wynikach między grupą interwencyjną a grupą placebo. Zastosowane zostanie podejście zgodne z zamiarem leczenia. Ponadto zostaną przeprowadzone analizy wtórne z wykorzystaniem testu t-Studenta dla zmiennych ciągłych oraz testu chi-kwadrat Pearsona dla zmiennych kategorycznych. Dla każdego wyniku zostaną zmierzone 95% przedziały ufności.