RCT avaliando o fentanil intranasal no controle da dor de crianças com cefaléia

O objetivo primário do presente estudo seria determinar o valor aditivo na eficácia analgésica do INF em crianças de oito a 18 anos com dores de cabeça agudas moderadas a graves. Também pretendemos reunir informações sobre a segurança e aceitabilidade do INF para dores de cabeça. Acreditamos que o fornecimento de INF para dores de cabeça moderadas a graves diminuirá os níveis de dor em crianças de 8 a 18 anos.

Faremos um ensaio clínico prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo.

O cenário do estudo será um hospital de emergência pediátrico de centro único, urbano, com base em uma universidade e atendimento terciário, com um censo anual de 75.000 visitas de pacientes. O estudo deve ser realizado entre 2015-2018.

População do estudo: Os critérios de inclusão consistirão em crianças de oito a 18 anos que se apresentam ao pronto-socorro pediátrico com queixa principal de dores de cabeça, independentemente do tipo, com escore de dor moderada ou intensa. A dor foi considerada no mínimo moderada se superior ou igual a 36 mm na EVA conforme demonstrado por Hirschfeld et. al. Este nível foi escolhido porque foi reconhecido que a sensibilidade adequada em ensaios de analgesia para dor aguda só pode ser obtida se os pacientes sentirem pelo menos dor moderada antes da administração de qualquer tratamento.

Intervenção: Todos os pacientes receberão uma dose de 1,5 mcg⁄kg de fentanil ou um volume equivalente de placebo de aparência semelhante. Isso será administrado por via intranasal por meio de um dispositivo atomizador de mucosa (MAD) usando uma solução de 50 mcg/mL com uma seringa de 2 mL. Estudos anteriores demonstraram que esta dose é tão eficaz quanto a morfina IV ou IM e fornece uma biodisponibilidade que é de 71% da dose IV. A dose mínima prescrita será de 20 mcg, para garantir a entrega de 15 mcg de fentanil a uma criança de 10 kg, permitindo o espaço morto MAD de 0,1 mL (5 mcg de fentanil). Para volumes de doses de analgésicos iguais e menores que 0,5 mL, a dose inteira será administrada em uma narina; doses acima de 0,5 mL serão divididas igualmente e administradas em ambas as narinas. Medicamentos concentrados em um pequeno volume (0,2-0,3 mL por narina) são ideais, enquanto volumes acima de 1 mL por narina não são absorvidos de forma confiável como resultado da saturação da superfície da mucosa e escoamento da cavidade nasal. A dose máxima administrada será de 100 mcg devido a restrições de volume. A solução placebo consistirá em solução salina normal que seria entregue através do atomizador proposto. O valor administrado será ajustado ao peso do paciente quanto à medicação ativa do estudo. Nenhuma dose adicional de qualquer medicamento do estudo seria fornecida. O MAD foi escolhido porque sugere aumentar a cobertura mucosa e a absorção do medicamento, atomizando as partículas e diminuindo a quantidade de medicamento perdido devido à deglutição.

Ibuprofeno oral (10 mg/kg) (dose máxima de 600 mg) também será administrado nos primeiros 15 minutos de administração intranasal da medicação do estudo, a menos que tenha sido administrado nas 4 horas anteriores. Ele foi escolhido em detrimento do acetaminofeno porque uma comparação direta mostrou que o alívio completo da dor após duas horas é obtido duas vezes mais frequentemente com o ibuprofeno.

O processo de randomização ocorrerá na farmácia local e a alocação da randomização será conhecida apenas por um farmacêutico que não esteja envolvido no estudo. Portanto, todos os provedores envolvidos no cuidado do paciente e os pacientes serão cegos para designação de grupo até a conclusão da análise de dados. O participante será aleatoriamente designado para um dos dois grupos a seguir: 1) INF 1,5 mcg/kg e 2) solução placebo, administrada por meio de um atomizador (dispositivo MAD: MAD Nasal, Patente dos EUA nº 6.112.743, Wolfe-Tory Medical, Inc ., 79 West 4500 South, Salt Lake City, Utah 84107).

Os medicamentos do estudo serão fornecidos ao ED pela farmácia local. Para cada paciente randomizado, um pacote consecutivo de medicamento do estudo será aberto no ED. Cada pacote do estudo conterá um medicamento do estudo (frasco de fentanil genérico ou frasco de solução salina), uma seringa e um atomizador para administração. Uma enfermeira no local retirará a medicação do estudo do frasco específico fornecido na embalagem e entregará a medicação do estudo ao paciente. O assistente de pesquisa do estudo permanecerá cego. Na farmácia, a identificação do paciente será codificada de forma que somente um usuário que possua o código de acesso poderá identificar os participantes.

Procedimento: Todo paciente será pesado na triagem. A inscrição será limitada aos horários em que um assistente de pesquisa estiver disponível. Um assistente de pesquisa recrutará os pacientes depois que um médico pediátrico do pronto-socorro os avaliar e assim que os sintomas de dores de cabeça estiverem claramente estabelecidos. A dor associada às dores de cabeça será avaliada usando a VAS, que foi validada para uso em crianças de oito anos ou mais em uma variedade de cenários clínicos e tem excelente confiabilidade entre avaliadores e validade na pesquisa de analgesia.

Assim que os critérios de elegibilidade e exclusão forem confirmados, os cuidadores receberão informações escritas e verbais sobre o estudo. O consentimento por escrito para a inscrição será obtido do pai acompanhante e da criança, quando apropriado. O assistente de pesquisa usará cronômetros para coordenar todos os eventos. Na linha de base, antes de qualquer intervenção, o escore VAS, os sinais vitais basais e o escore de sedação (UMSS) serão registrados pelo assistente de pesquisa. Para a avaliação do escore EVA, a criança será solicitada a marcar em uma caderneta padronizada de coleta de dados, o nível de sua dor em uma escala EVA de 100 mm não hachurada, tendo em uma extremidade "sem dor" e na outra "pior dor nunca" com o seguinte, textualmente: "Mostre-me na linha o nível de sua dor: aqui não há dor; há a pior dor possível." O paciente então cruzará uma linha para indicar seu nível de dor. Todas as medições serão registradas com precisão de 1 mm.

No tempo zero, a solução contida em uma seringa será administrada pela enfermeira do local na face anterior da cavidade nasal do participante durante alguns segundos. A dose (ou metade dela, se necessário) será administrada em uma das narinas do paciente com o MAD. A segunda metade da dose, se necessário, será administrada na narina contralateral usando o mesmo MAD. As crianças menores receberão a medicação sentadas no colo dos pais, com a cabeça reclinada e o pescoço hiperextendido. As crianças mais velhas receberão a medicação enquanto estiverem deitadas em posição semi-reclinada na maca. Nenhuma dose adicional seria fornecida. O assistente de pesquisa não saberá qual medicamento o paciente recebeu.

No décimo quinto, trigésimo e sexagésimo minuto pós-intervenção, o assistente de pesquisa obterá uma pontuação de dor por meio da VAS do paciente e solicitará a mudança em sua dor. Eles serão solicitados a dar uma classificação verbal de sua dor como 'muito menos', 'um pouco menos', 'o mesmo', 'um pouco mais' ou 'muito mais' em comparação com a linha de base inicial, no tempo zero e reavaliar o nível de dor na EVA conforme usado anteriormente. As crianças não terão permissão para consultar as marcações das escalas anteriores e permanecerão cegas em relação às suas pontuações anteriores. A pontuação de sedação também será registrada usando a Escala de Sedação da Universidade de Michigan (UMSS), cuja validade geral foi demonstrada e declarada como uma ferramenta simples, válida e confiável que facilita a avaliação e documentação rápida e frequente da profundidade da sedação em crianças. Os sinais vitais também serão medidos nesses intervalos.

Dados demográficos e clínicos detalhados também serão coletados após a administração do medicamento do estudo. Um questionário padronizado sobre as dores de cabeça atuais e passadas do paciente será preenchido pelo assistente de pesquisa durante sua permanência no pronto-socorro pediátrico. O questionário incluirá perguntas sobre duração, localização, descrição da dor, sintomas associados à cefaleia atual e história médica pregressa.

Nenhum outro medicamento, fluidos IV, procedimentos IV ou outros procedimentos dolorosos serão realizados durante o período do estudo, a menos que a condição do paciente mude ou piore. Se algum desses procedimentos for necessário durante o período do estudo, o paciente será retirado do estudo e será tratado de acordo com seu estado de saúde.

No sexagésimo minuto do estudo, marcando o final do estudo, os pacientes que concordaram com o estudo e os pais serão solicitados a avaliar sua satisfação com a eficácia do medicamento do estudo em uma escala Likert ('discordo totalmente' 'discordo' , 'não concordo nem discordo', 'concordo' ou 'concordo totalmente'). Esta escala de satisfação será entregue aos pacientes e pais após a obtenção do último escore de dor. O estudo seria então concluído e os cuidados adicionais ficarão a critério da equipe médica do pronto-socorro pediátrico responsável.

Uma chamada de acompanhamento por um assistente de pesquisa será feita 72 horas após a alta para avaliar a recorrência da dor de cabeça, efeitos colaterais tardios da medicação e um retorno a outro centro médico. Todas as crianças internadas também serão alcançadas.

Uma revisão do prontuário será feita por um membro da equipe de pesquisa para coletar o diagnóstico final de DE pediátrica, bem como quaisquer investigações adicionais (por exemplo, tomografia computadorizada, consulta com neurologista, exames de sangue, TSH, etc.).

Os dados serão coletados usando prontuários de emergência pediátrica dos pacientes recrutados e o questionário sociodemográfico preenchido por um assistente de pesquisa. Os resultados de todas as outras variáveis: VAS, UMSS e pontuação de satisfação serão coletados em tempo real pelo assistente de pesquisa durante a internação no pronto-socorro pediátrico.

Um formulário de coleta de dados será usado e esses formulários serão posteriormente cruzados com os registros clínicos do paciente por um membro da equipe de pesquisa para verificar a documentação correta e a elegibilidade.

Tamanho da amostra e estatísticas:

Este é o primeiro estudo avaliando a dor relacionada a todos os tipos de cefaléia em crianças. Consequentemente, nenhum estudo anterior corresponde perfeitamente ao nosso desenho para inferir o tamanho da amostra. No entanto, dois estudos anteriores avaliaram uma intervenção fornecida para diminuir a dor aguda secundária à enxaqueca em crianças usando a EVA. Esses estudos relataram um desvio padrão de 18,5 e 20 mm. Powell et al descobriram que a diferença mínima clinicamente significativa (MCSD) no escore de dor VAS para crianças de 8 a 15 anos (em uma escala VAS de 100 mm) é de 10 mm (intervalo de confiança de 95% de 7 a 12 mm). Em estudos de populações, é improvável que diferenças menores que essa quantidade, mesmo que estatisticamente significativas, tenham significado clínico. Pesquisas anteriores em adultos encontraram o mesmo MCSD nos escores de dor VAS e não diferiram em adultos com idade, sexo ou causa da dor. Com base nesses dados, usando um valor de alfa de 0,05 e um poder de 80%, estimou-se que precisamos de 57 pacientes por grupo. Considerando uma taxa de desistência máxima de 5%, aumentamos esse número para 60 participantes por grupo.

Todos os dados serão inseridos em um banco de dados Excel (Microsoft Inc., Richmond, WA) e serão analisados ​​com SPSS v21 (IBM Inc). A análise primária do estudo será um teste T de Student para comparar as diferenças médias nas pontuações entre o grupo de intervenção e o grupo placebo. Uma abordagem de intenção de tratar será usada. Além disso, análises secundárias serão realizadas usando um teste t de Student para variáveis ​​contínuas e um teste qui-quadrado de Pearson para variáveis ​​categóricas. Os intervalos de confiança de 95% serão medidos para cada resultado.