RCT arvioi intranasaalista fentanyyliä päänsärkyä kärsivien lasten kivunhoidossa

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite olisi määrittää INF:n analgeettisen tehon lisäarvo 8–18-vuotiailla lapsilla, joilla on akuutti kohtalainen tai vaikea päänsärky. Pyrimme myös keräämään tietoa INF:n turvallisuudesta ja hyväksyttävyydestä päänsäryn hoitoon. Uskomme, että INF:n antaminen kohtalaiseen tai vaikeaan päänsäryyn vähentää kiputasoa 8–18-vuotiailla lapsilla.

Suoritamme prospektiivisen kaksoissokkoutetun, satunnaistetun, lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen.

Tutkimuspaikkana on yksi keskus, kaupunki-, yliopisto-pohjainen, korkea-asteen hoidon pediatrinen yliopistoon kuuluva sairaala, jossa vuosittain lasketaan 75 000 potilaskäyntiä. Tutkimus tulisi tehdä vuosina 2015-2018.

Tutkimuspopulaatio: Sisällytämiskriteerit koostuvat 8–18-vuotiaista lapsista, jotka tulevat lastenlääkärille päävalituksena päänsärystä, tyypistä riippumatta ja joilla on kohtalainen tai vaikea kipupiste. Kipua pidettiin vähintään kohtalaisena, jos se oli suurempi tai yhtä suuri kuin 36 mm VAS:ssa, kuten Hirschfeld et. Al. Tämä taso on valittu, koska on tunnustettu, että riittävä herkkyys akuutin kivun analgesiakokeissa voidaan saavuttaa vain, jos potilaat kokevat vähintään kohtalaista kipua ennen minkään hoidon antamista.

Interventio: Kaikki potilaat saavat 1,5 mcg⁄kg annoksen fentanyyliä tai vastaavan määrän samannäköistä lumelääkettä. Tämä annetaan intranasaalisesti limakalvosumutinlaitteen (MAD) kautta käyttämällä 50 mikrogrammaa/ml liuosta 2 ml:n ruiskulla. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä annos on yhtä tehokas kuin IV tai IM morfiini ja tarjoaa biologisen hyötyosuuden, joka on 71 % IV annoksesta. Pienin määrätty annos on 20 mikrogrammaa, jotta varmistetaan 15 mikrogramman fentanyylin toimittaminen 10 kg painavalle lapselle, jolloin MAD:n kuollut tila on 0,1 ml (5 mcg fentanyyliä). 0,5 ml:n ja sitä pienempien analgeettisten annosten osalta koko annos annetaan yhteen sieraimeen. Yli 0,5 ml:n annokset jaetaan tasan ja annetaan molempiin sieraimiin. Väkevät lääkkeet pienessä tilavuudessa (0,2-0,3 ml sieraimelle) ovat ihanteellisia, kun taas yli 1 ml:n tilavuudet sieraimessa eivät imeydy luotettavasti limakalvon pinnan kyllästymisen ja nenäontelon valumisen seurauksena. Suurin annettava annos on 100 mikrogrammaa tilavuusrajoitusten vuoksi. Plaseboliuos koostuu normaalista suolaliuoksesta, joka toimitettaisiin ehdotetun sumuttimen kautta. Annettu arvo säädetään potilaan painon mukaan, kuten aktiivisen tutkimuslääkkeen kohdalla. Kummankaan tutkimuslääkkeen lisäannosta ei anneta. MAD on valittu, koska sen on ehdotettu lisäävän lääkkeen limakalvopeittoa ja imeytymistä sumuttamalla hiukkasia ja vähentämällä nielemisen vuoksi menetettyjen lääkkeiden määrää.

Suun kautta otettavaa ibuprofeenia (10 mg/kg) (maksimiannos 600 mg) annetaan myös tutkimuslääkkeen intranasaalisen annon ensimmäisten 15 minuutin aikana, ellei sitä ole annettu edellisten 4 tunnin aikana. Se on valittu asetaminofeenin sijaan, koska suora vertailu on osoittanut, että täydellinen kivunlievitys kahden tunnin kuluttua saavutetaan kaksi kertaa useammin ibuprofeenilla.

Satunnaistaminen tapahtuu paikallisessa apteekissa ja satunnaistusjaon tietää vain proviisori, joka ei ole mukana tutkimuksessa. Siksi kaikki potilaan hoitoon osallistuvat palveluntarjoajat ja potilaat sokkoutuvat ryhmämäärityksiin, kunnes data-analyysi on valmis. Osallistuja jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta ryhmästä seuraavasti: 1) INF 1,5 mcg/kg ja 2) lumelääkeliuos, joka annetaan sumuttimen kautta (MAD-laite: MAD Nasal, US-patentti nro 6 112 743, Wolfe-Tory Medical, Inc. ., 79 West 4500 South, Salt Lake City, Utah 84107).

Tutkimuslääkkeet toimittaa päivystävälle paikallinen apteekki. Jokaiselle satunnaistetulle potilaalle avataan peräkkäinen tutkimuslääkepakkaus päivystysosastolla. Jokainen tutkimuspaketti sisältää tutkimuslääkkeen (joko geneerinen fentanyylipullo tai suolaliuospullo), ruiskun ja sumuttimen toimittamista varten. Paikalla oleva sairaanhoitaja ottaa tutkimuslääkkeen pakkauksessa olevasta pullosta ja toimittaa tutkimuslääkkeen potilaalle. Tutkimusavustaja pysyy sokeana. Apteekissa potilaan tunniste koodataan siten, että vain käyttäjätunnuksen omaava käyttäjä voi tunnistaa osallistujat.

Toimenpide: Jokainen potilas punnitaan triageissa. Ilmoittautuminen on rajoitettu aikoihin, jolloin tutkimusassistentti on käytettävissä. Tutkimusassistentti rekrytoi potilaat, kun lasten sairaanhoitaja on arvioinut heidät ja kun päänsäryn oireet ovat selvillä. Päänsärkyyn liittyvä kipu arvioidaan käyttämällä VAS:a, joka on validoitu käytettäväksi kahdeksanvuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla erilaisissa kliinisissä olosuhteissa ja jolla on erinomainen arvioijien välinen luotettavuus ja validiteetti analgesiatutkimuksessa.

Kun kelpoisuus- ja poissulkemiskriteerit on vahvistettu, omaishoitajille annetaan kirjallista ja suullista tutkimustietoa. Ilmoittautumiseen hankitaan kirjallinen suostumus sekä mukana tulevalta vanhemmalta että lapselta tarvittaessa. Tutkimusassistentti käyttää ajastimia koordinoimaan kaikkia tapahtumia. Tutkimusassistentti tallentaa lähtötilanteessa ennen interventiota VAS-pisteet, peruselintoiminnot ja sedaatiopisteet (UMSS). VAS-pisteiden arvioimiseksi lapsia pyydetään merkitsemään standardoituun tiedonkeruuvihkoon kipunsa taso 100 mm:n viivoittamattomalla VAS-asteikolla, jonka toisessa päässä on "ei kipua" ja toisessa "pahin". kipu koskaan" seuraavalla sanatarkasti: "Näytä minulle viivalla kipusi taso: tässä ei ole kipua, siellä on pahin mahdollinen kipu." Potilas ylittää sitten viivan, joka osoittaa hänen kiputasonsa. Kaikki mittaukset tallennetaan 1 mm:n tarkkuudella.

Nollahetkellä paikalla oleva sairaanhoitaja antaa ruiskussa olevan liuoksen osallistujan nenäontelon etuosaan muutaman sekunnin aikana. Annos (tai puolet siitä tarvittaessa) annetaan johonkin potilaan sieraimeen MAD:lla. Tarvittaessa annoksen toinen puolikas annetaan kontralateraaliseen sieraimeen käyttämällä samaa MAD-laitetta. Nuoremmat lapset saavat lääkityksen istuessaan vanhemman sylissä pää kallistettuna ja kaula ojennettuna. Vanhemmat lapset saavat lääkkeen makaaessaan puoliksi makuuasennossa rinteellä. Lisäannosta ei anneta. Tutkimusavustaja pysyy sokeana sille, mitä lääkkeitä potilas on saanut.

Viidentenätoista, kolmantenakymmenentenä ja kuudentenakymmenentenä minuuttia intervention jälkeen tutkimusassistentti saa potilaalta kipupisteen VAS:n kautta ja pyytää muutosta kipuun. Heitä pyydetään antamaan suullinen arvio kivusta "paljon vähemmän", "vähän vähemmän", "sama", "hieman enemmän" tai "paljon enemmän" verrattuna alkuperäiseen lähtötasoon, hetkellä nolla. ja arvioida uudelleen kivun taso VAS:lla, kuten aiemmin käytettiin. Lapset eivät saa viitata aikaisempiin asteikkojen merkintöihin, ja he jäävät sokeiksi aikaisempien pisteidensä suhteen. Sedaatiopisteet kirjataan myös käyttämällä Michiganin yliopiston sedaation asteikkoa (UMSS), jonka yleinen validiteetti osoitettiin ja julistettiin yksinkertaiseksi, päteväksi ja luotettavaksi työkaluksi, joka helpottaa lasten sedaation syvyyden nopeaa ja toistuvaa arviointia ja dokumentointia. Myös elintoiminnot mitataan näillä aikaväleillä.

Yksityiskohtaiset demografiset ja kliiniset tiedot kerätään myös tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Tutkimusavustaja täyttää standardoidun kyselylomakkeen potilaan nykyisestä ja aiemmasta päänsärystä heidän ollessaan lastenlääkärillä. Kyselylomake sisältää kysymyksiä kestosta, sijainnista, kivun kuvauksesta, nykyisen päänsäryn oireista ja aiemmasta sairaushistoriasta.

Muita lääkkeitä, IV-nesteitä, IV-toimenpiteitä tai muita kivuliaita toimenpiteitä ei tehdä tutkimusjakson aikana, ellei potilaan tila muutu tai huonone. Jos jokin näistä toimenpiteistä on tarpeen tutkimusjakson aikana, potilas poistetaan tutkimuksesta ja häntä hoidetaan hänen terveydentilansa mukaisesti.

Tutkimuksen 60. minuutilla, mikä merkitsee tutkimuksen loppua, tutkimukseen suostuneita potilaita ja vanhempia pyydetään arvioimaan tyytyväisyytensä tutkimuslääkkeen tehoon Likert-asteikolla ("erittäin" "eri mieltä" , 'en samaa enkä eri mieltä', 'samaa' tai 'täysin samaa mieltä'). Tämä tyytyväisyysasteikko annetaan potilaille ja vanhemmille sen jälkeen, kun viimeinen kipupistemäärä on saatu. Tutkimus saatetaan sitten päätökseen, ja jatkohoidosta päättää hoitava lastenlääkärihenkilökunta.

Tutkimusavustaja soittaa 72 tunnin kuluttua kotiutuksen jälkeen päänsäryn uusiutumisesta, lääkityksen myöhäisistä sivuvaikutuksista ja paluusta toiseen sairaalaan. Myös kaikki sairaalassa olevat lapset tavoitetaan.

Tutkimusryhmän jäsen tekee kaaviotarkistuksen kerätäkseen lopullisen lasten ED-diagnoosin sekä mahdolliset lisätutkimukset (esim. TT-skannaus, neurologin konsultaatio, verikokeet, TSH jne.).

Tiedot kerätään käyttämällä palvelukseen otettujen potilaiden lasten ED-potilastietoja ja tutkimusassistentin täyttämää sosiodemografista kyselylomaketta. Kaikkien muiden muuttujien tulokset: VAS, UMSS ja tyytyväisyyspisteet tutkimusassistentti kerää reaaliajassa lasten sairaanhoidon aikana.

Tiedonkeruulomaketta käytetään, ja tutkimusryhmän jäsen vertaa myöhemmin näihin lomakkeisiin potilaan kliinisten asiakirjojen kanssa oikean dokumentaation ja kelpoisuuden tarkistamiseksi.

Otoskoko ja tilastot:

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa arvioidaan lasten kaikentyyppisiin päänsäryihin liittyvää kipua. Näin ollen mikään aikaisempi tutkimus ei täysin vastaa suunnitelmaamme otoksen koon päättelemiseksi. Kahdessa aiemmassa tutkimuksessa arvioitiin kuitenkin interventio, jolla vähennettiin migreenin aiheuttamaa akuuttia kipua lapsilla, jotka käyttävät VAS:ia. Nämä tutkimukset raportoivat standardipoikkeaman 18,5 ja 20 mm. Powell ym. havaitsivat, että kliinisesti merkitsevä pienin ero (MCSD) VAS-kipupisteissä 8–15-vuotiailla lapsilla (100 mm:n VAS-asteikolla) oli 10 mm (95 %:n luottamusväli 7–12 mm). Populaatiotutkimuksissa tätä määrää pienemmillä eroilla, vaikka ne olisivat tilastollisesti merkittäviä, ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. Aiemmat aikuisilla tehdyt tutkimukset ovat löytäneet saman MCSD:n VAS-kipupisteissä eikä eronneet aikuisilla iän, sukupuolen tai kivun syyn mukaan. Näiden tietojen perusteella, käyttämällä alfa-arvoa 0,05 ja tehoa 80 %, arvioitiin, että tarvitsemme 57 potilasta ryhmää kohden. Ottaen huomioon korkeintaan 5 %:n poistumisprosentin, lisäsimme tämän määrän 60 osallistujaan ryhmää kohden.

Kaikki tiedot syötetään Excel-tietokantaan (Microsoft Inc., Richmond, WA) ja analysoidaan SPSS v21:llä (IBM Inc.). Ensisijainen tutkimuksen analyysi on Studentin T-testi, jossa verrataan keskimääräisiä pistemäärien eroja interventioryhmän ja lumeryhmän välillä. Käytetään aikomus-hoito-lähestymistapaa. Myös toissijaiset analyysit suoritetaan käyttämällä Studentin T-testiä jatkuville muuttujille ja Pearsonin khin neliötestiä kategorisille muuttujille. 95 %:n luottamusvälit mitataan jokaiselle tulokselle.