RCT hodnotící intranazální fentanyl v léčbě bolesti u dětí s bolestmi hlavy

Primárním cílem této studie by bylo stanovit aditivní hodnotu analgetické účinnosti INF u dětí ve věku 8 až 18 let s akutními středně těžkými až těžkými bolestmi hlavy. Také bychom chtěli shromáždit informace o bezpečnosti a přijatelnosti INF pro bolesti hlavy. Věříme, že poskytnutí INF pro středně těžké až těžké bolesti hlavy sníží míru bolesti u dětí ve věku 8 až 18 let.

Provedeme prospektivní, dvojitě zaslepenou, randomizovanou placebem kontrolovanou klinickou studii.

Studijním prostředím bude jediné centrum, městská, univerzitní, terciární dětská nemocnice přidružená k univerzitní nemocnici ED s ročním sčítáním 75 000 návštěv pacientů. Studie by měla být provedena v letech 2015-2018.

Populace studie: Kritéria pro zařazení se budou skládat z dětí ve věku 8 až 18 let, které přicházejí na pediatrickou ED s hlavní stížností na bolesti hlavy, bez ohledu na typ, se středním nebo silným skóre bolesti. Bolest byla považována za alespoň mírnou, pokud byla vyšší nebo rovna 36 mm na VAS, jak prokázali Hirschfeld et. Al. Tato hladina byla zvolena, protože bylo uznáno, že adekvátní citlivosti v analgetických studiích pro akutní bolest lze dosáhnout pouze tehdy, pokud pacienti pociťují alespoň mírnou bolest před podáním jakékoli léčby.

Intervence: Všichni pacienti dostanou dávku 1,5 mcg/kg fentanylu nebo ekvivalentní objem podobně vypadajícího placeba. To bude podáváno intranazálně pomocí slizničního rozprašovacího zařízení (MAD) s použitím 50 mcg/ml roztoku s 2 ml injekční stříkačkou. Předchozí studie ukázaly, že tato dávka je stejně účinná jako IV nebo IM morfin a poskytuje biologickou dostupnost, která je 71 % IV dávky. Minimální předepsaná dávka bude 20 mcg, aby se zajistilo dodání 15 mcg fentanylu 10 kg dítěti, což umožňuje mrtvý prostor MAD 0,1 ml (5 mcg fentanylu). Pro analgetický dávkový objem rovný a menší než 0,5 ml bude celá dávka podána do jedné nosní dírky; dávky nad 0,5 ml budou rovnoměrně rozděleny a podávány do obou nosních dírek. Ideální jsou koncentrované léky v malém objemu (0,2–0,3 ml na nosní dírku), zatímco objemy přesahující 1 ml na nosní dírku nejsou spolehlivě absorbovány v důsledku saturace povrchu sliznice a odtoku z nosní dutiny. Maximální podaná dávka bude 100 mcg z důvodu omezení objemu. Roztok placeba se bude skládat z normálního fyziologického roztoku, který by byl dodáván prostřednictvím navrhovaného atomizéru. Podávaná hodnota bude upravena podle hmotnosti pacienta jako u aktivní studijní medikace. Nebyla by poskytnuta žádná další dávka žádné ze studovaných medikací. MAD byly vybrány, protože se navrhuje zvýšit pokrytí sliznice a absorpci léku atomizací částic a snížením množství léku ztraceného v důsledku polykání.

Orální ibuprofen (10 mg/kg) (maximální dávka 600 mg) bude také podáván během prvních 15 minut intranazálního podání studovaného léku, pokud nebyl podán v předchozích 4 hodinách. Byl vybrán před acetaminofenem, protože přímé srovnání ukázalo, že úplné úlevy od bolesti po dvou hodinách je dosaženo dvakrát častěji s ibuprofenem.

Proces randomizace proběhne v místní lékárně a randomizační přidělení bude znát pouze lékárník, který není zapojen do studie. Všichni poskytovatelé, kteří se podílejí na péči o pacienta, a pacienti budou proto až do dokončení analýzy dat zaslepeni k přiřazení do skupin. Účastník bude náhodně rozdělen do jedné ze dvou skupin následovně: 1) INF 1,5 mcg/kg a 2) roztok placeba, podávaný pomocí atomizéru (zařízení MAD: MAD Nasal, patent USA č. 6 112 743, Wolfe-Tory Medical, Inc. ., 79 West 4500 South, Salt Lake City, Utah 84107).

Studované léky poskytne ED místní lékárna. Pro každého randomizovaného pacienta bude v ED otevřen balíček léčiv pro po sobě jdoucí studii. Každý studijní balíček bude obsahovat studijní lék (buď generickou lahvičku s fentanylem nebo lahvičku s fyziologickým roztokem), injekční stříkačku a atomizér pro dodání. Sestra na místě odebere studovaný lék ze specifické lahvičky dodané v balení a doručí studovaný lék pacientovi. Studijní výzkumný asistent zůstane zaslepený. V lékárně bude identifikace pacienta zakódována tak, že účastníky bude moci identifikovat pouze uživatel s přístupovým kódem.

Postup: Každý pacient bude zvážen v třídění. Zápis bude omezen na dobu, kdy je k dispozici výzkumný asistent. Výzkumný asistent přijme pacienty poté, co je vyhodnotí dětský lékař a jakmile budou jasně stanoveny příznaky bolesti hlavy. Bolest spojená s bolestmi hlavy bude hodnocena pomocí VAS, který byl ověřen pro použití u dětí ve věku 8 let a starších v různých klinických prostředích a má vynikající vzájemnou spolehlivost a validitu ve výzkumu analgetik.

Jakmile budou potvrzena kritéria způsobilosti a vyloučení, pečovatelé dostanou písemné a ústní informace o studiu. Písemný souhlas se zápisem bude případně získán jak od doprovázejícího rodiče, tak od dítěte. Výzkumný asistent bude používat časovače ke koordinaci všech událostí. Na začátku, před jakýmkoli zásahem, asistent výzkumu zaznamená skóre VAS, základní vitální funkce a skóre sedace (UMSS). Pro posouzení skóre VAS budou děti požádány, aby do standardizované brožury pro sběr dat označily úroveň své bolesti na 100mm nešrafované škále VAS s na jednom konci „žádná bolest“ a na druhém „nejhorší“. bolest někdy" s následujícím, doslovně: "Ukažte mi na lince úroveň své bolesti: tady není žádná bolest; je tu nejhorší možná bolest." Pacient pak překročí čáru, aby označil úroveň své bolesti. Všechna měření budou zaznamenána s přesností na 1 mm.

V čase nula bude roztok obsažený ve stříkačce aplikován zdravotní sestrou na místě do přední části nosní dutiny účastníka během několika sekund. Dávka (nebo její polovina, pokud je to nutné) bude podána do jedné z nosních dírek pacienta s MAD. Druhá polovina dávky, je-li potřeba, bude podána do kontralaterální nosní dírky za použití stejného MAD. Mladším dětem bude lék podáván, když sedí na klíně rodiče, se zakloněnou hlavou a hyperextendovaným krkem. Starší děti dostanou léky v poloze napůl vleže na lehátku. Nebyla by poskytnuta žádná další dávka. Výzkumný asistent zůstane zaslepený k tomu, jaké léky pacient dostal.

V patnácté, třicáté a šedesáté minutě po intervenci získá výzkumný asistent skóre bolesti prostřednictvím VAS od pacienta a požádá o změnu bolesti. Budou požádáni, aby slovně ohodnotili svou bolest jako „mnohem méně“, „trochu méně“, „stejně“, „trochu více“ nebo „mnohem více“ ve srovnání s počáteční základní linií v čase nula. a znovu zhodnotit úroveň bolesti na VAS, jak bylo použito dříve. Dětem nebude dovoleno odkazovat na předchozí známky na stupnici a zůstanou zaslepené ke svým předchozím známkám. Skóre sedace bude také zaznamenáno pomocí sedační škály University of Michigan (UMSS), jejíž celková validita byla prokázána a deklarována jako jednoduchý, platný a spolehlivý nástroj, který usnadňuje rychlé a časté hodnocení a dokumentaci hloubky sedace u dětí. V těchto intervalech budou také odebírány vitální funkce.

Po podání studijního léku budou také shromážděna podrobná demografická a klinická data. Standardizovaný dotazník současných a minulých bolestí hlavy pacienta vyplní výzkumný asistent během pobytu na dětském ED. Dotazník bude obsahovat otázky týkající se trvání, lokalizace, popisu bolesti, souvisejících příznaků současné bolesti hlavy a anamnézy.

Během období studie nebudou prováděny žádné jiné léky, IV tekutiny, IV procedury nebo jiné bolestivé procedury, pokud se stav pacienta nezmění nebo nezhorší. Pokud je některý z těchto postupů v průběhu studie nutný, bude pacient ze studie vyřazen a bude léčen podle svého zdravotního stavu.

V šedesáté minutě studie, označující konec studie, budou pacienti, kteří souhlasili se studií, a rodiče požádáni, aby ohodnotili svou spokojenost s účinností studovaného léku na Likertově škále („rozhodně nesouhlasím“ „nesouhlasím“ , „ani souhlasím, ani nesouhlasím“, „souhlasím“ nebo „rozhodně souhlasím“). Tato stupnice spokojenosti bude dána pacientům a rodičům po získání posledního skóre bolesti. Studie by pak byla ukončena a další péče bude na uvážení ošetřujícího zdravotnického personálu dětské ED.

Následný hovor výzkumného asistenta bude proveden 72 hodin po propuštění za účelem posouzení recidivy bolesti hlavy, pozdních vedlejších účinků léčby a návratu do jiného zdravotnického zařízení. Dosaženy budou i všechny hospitalizované děti.

Člen výzkumného týmu provede přehled grafu, aby se shromáždila konečná diagnóza ED u dětí, stejně jako jakákoli další vyšetření (např. CT vyšetření, konzultace s neurologem, krevní testy, TSH atd.).

Data budou shromažďována pomocí lékařských záznamů pediatrických ED rekrutovaných pacientů a sociodemografického dotazníku vyplněného výzkumným asistentem. Výsledky všech ostatních proměnných: VAS, UMSS a skóre spokojenosti budou shromažďovány v reálném čase výzkumným asistentem během pobytu na dětské ED.

Použije se formulář pro sběr dat a tyto formuláře později člen výzkumného týmu propojí s klinickými záznamy pacienta, aby ověřil správnou dokumentaci a způsobilost.

Velikost vzorku a statistiky:

Toto je první studie hodnotící bolest související se všemi typy bolestí hlavy u dětí. V souladu s tím žádná předchozí studie dokonale neodpovídá našemu návrhu, aby bylo možné odvodit velikost vzorku. Dvě předchozí studie však hodnotily intervenci poskytnutou ke snížení akutní bolesti sekundární k migréně u dětí používajících VAS. Tyto studie uváděly standardní odchylku 18,5 a 20 mm. Powell et al zjistili, že minimální klinicky významný rozdíl (MCSD) ve skóre bolesti VAS pro děti ve věku 8 až 15 let (na 100mm stupnici VAS) je 10 mm (95% interval spolehlivosti 7 až 12 mm). Ve studiích na populacích rozdíly menší než toto množství, i když jsou statisticky významné, pravděpodobně nebudou mít klinický význam. Předchozí výzkum u dospělých zjistil stejnou MCSD ve skóre bolesti VAS a nelišil se u dospělých věkem, pohlavím nebo příčinou bolesti. Na základě těchto údajů s použitím hodnoty alfa 0,05 a síly 80 % bylo odhadnuto, že potřebujeme 57 pacientů na skupinu. S ohledem na maximální 5% míru poklesu jsme toto číslo navýšili na 60 účastníků na skupinu.

Všechna data budou vložena do excelové databáze (Microsoft Inc., Richmond, WA) a budou analyzována pomocí SPSS v21 (IBM Inc). Primární analýzou studie bude Studentův T-test pro porovnání průměrných rozdílů ve skóre mezi intervenční skupinou a skupinou s placebem. Bude použit přístup záměrné léčby. Rovněž budou provedeny sekundární analýzy pomocí Studentova T-testu pro spojité proměnné a Pearsonova Chi-kvadrát testu pro kategorické proměnné. U každého výsledku budou měřeny 95% intervaly spolehlivosti.