RCT zur Bewertung von intranasalem Fentanyl bei der Schmerzbehandlung von Kindern mit Kopfschmerzen

Das Hauptziel der vorliegenden Studie wäre die Bestimmung des additiven Werts auf die analgetische Wirksamkeit von INF bei Kindern im Alter von acht bis 18 Jahren mit akuten mittelschweren bis starken Kopfschmerzen. Unser Ziel ist es auch, Informationen über die Sicherheit und Akzeptanz von INF bei Kopfschmerzen zu sammeln. Wir glauben, dass die Bereitstellung von INF bei mittelschweren bis starken Kopfschmerzen das Schmerzniveau bei Kindern im Alter von 8 bis 18 Jahren verringert.

Wir werden eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie durchführen.

Bei der Studie handelt es sich um eine universitätsnahe Notaufnahme eines städtischen, universitätsnahen Kinderkrankenhauses mit Tertiärversorgung und einer jährlichen Zählung von 75.000 Patientenbesuchen. Die Studie soll zwischen 2015 und 2018 durchgeführt werden.

Studienpopulation: Einschlusskriterien sind Kinder im Alter von acht bis 18 Jahren, die sich in der pädiatrischen Notaufnahme mit einer Hauptbeschwerde über Kopfschmerzen, unabhängig von der Art, mit einem mäßigen oder starken Schmerzwert vorstellen. Der Schmerz galt als mindestens mäßig, wenn er auf dem VAS mindestens 36 mm betrug, wie Hirschfeld et al. Al. Diese Stufe wurde gewählt, weil man erkannt hat, dass eine ausreichende Empfindlichkeit in Analgesiestudien bei akuten Schmerzen nur dann erreicht werden kann, wenn die Patienten vor der Verabreichung einer Behandlung mindestens mäßige Schmerzen verspüren.

Intervention: Alle Patienten erhalten eine Dosis von 1,5 µg⁄kg Fentanyl oder eine äquivalente Menge eines ähnlich aussehenden Placebos. Dies wird intranasal über ein Schleimhautzerstäubergerät (MAD) unter Verwendung einer 50 µg/ml-Lösung mit einer 2-ml-Spritze verabreicht. Frühere Studien haben gezeigt, dass diese Dosis genauso wirksam ist wie intravenöses oder intramuskuläres Morphin und eine Bioverfügbarkeit von 71 % der intravenösen Dosis bietet. Die verordnete Mindestdosis beträgt 20 µg, um die Abgabe von 15 µg Fentanyl an ein 10 kg schweres Kind sicherzustellen, wobei der MAD-Totraum von 0,1 ml (5 µg Fentanyl) berücksichtigt wird. Bei analgetischen Dosisvolumina von 0,5 ml oder weniger wird die gesamte Dosis in ein Nasenloch verabreicht; Dosen über 0,5 ml werden gleichmäßig aufgeteilt und in beide Nasenlöcher verabreicht. Ideal sind konzentrierte Medikamente in einem kleinen Volumen (0,2–0,3 ml pro Nasenloch), wohingegen Volumina über 1 ml pro Nasenloch aufgrund der Sättigung der Schleimhautoberfläche und des Abflusses aus der Nasenhöhle nicht zuverlässig absorbiert werden. Aufgrund von Volumenbeschränkungen beträgt die maximal verabreichte Dosis 100 µg. Die Placebolösung besteht aus normaler Kochsalzlösung, die über den vorgeschlagenen Zerstäuber verabreicht wird. Der verabreichte Wert wird wie beim aktiven Studienmedikament an das Gewicht des Patienten angepasst. Es würde keine zusätzliche Dosis eines der Studienmedikamente bereitgestellt. Ein MAD wurde ausgewählt, weil vorgeschlagen wird, die Schleimhautabdeckung und Absorption des Medikaments durch Zerstäubung von Partikeln zu erhöhen und den Medikamentenverlust durch Verschlucken zu verringern.

Orales Ibuprofen (10 mg/kg) (maximale Dosis 600 mg) wird ebenfalls innerhalb der ersten 15 Minuten nach der intranasalen Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht, sofern es nicht in den letzten 4 Stunden verabreicht wurde. Es wurde Paracetamol vorgezogen, weil ein direkter Vergleich gezeigt hat, dass mit Ibuprofen doppelt so häufig eine vollständige Schmerzlinderung nach zwei Stunden erreicht wird.

Der Randomisierungsprozess findet in der örtlichen Apotheke statt und die Randomisierungszuteilung wird nur einem Apotheker bekannt sein, der nicht an der Studie beteiligt ist. Daher sind alle an der Patientenversorgung beteiligten Anbieter und Patienten bis zum Abschluss der Datenanalyse für die Gruppenzuordnung blind. Der Teilnehmer wird wie folgt nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Gruppen zugeteilt: 1) INF 1,5 µg/kg und 2) Placebolösung, verabreicht über einen Zerstäuber (MAD-Gerät: MAD Nasal, US-Patent Nr. 6,112,743, Wolfe-Tory Medical, Inc ., 79 West 4500 South, Salt Lake City, Utah 84107).

Die Studienmedikamente werden der Notaufnahme von der örtlichen Apotheke zur Verfügung gestellt. Für jeden randomisierten Patienten wird in der Notaufnahme ein fortlaufendes Studienmedikamentenpaket geöffnet. Jedes Studienpaket enthält ein Studienmedikament (entweder eine Flasche mit generischem Fentanyl oder eine Flasche mit Kochsalzlösung), eine Spritze und einen Zerstäuber zur Verabreichung. Eine Krankenschwester vor Ort entnimmt das Studienmedikament aus der speziellen, in der Packung enthaltenen Flasche und gibt es dem Patienten. Der studienwissenschaftliche Mitarbeiter bleibt verblindet. In der Apotheke wird die Identifikation des Patienten kodiert, so dass nur ein Benutzer, der über den Zugangscode verfügt, die Teilnehmer identifizieren kann.

Ablauf: Jeder Patient wird in der Triage gewogen. Die Einschreibung ist auf die Zeiten beschränkt, in denen ein wissenschaftlicher Mitarbeiter verfügbar ist. Ein wissenschaftlicher Mitarbeiter wird die Patienten rekrutieren, nachdem ein pädiatrischer ED-Arzt sie untersucht hat und sobald die Symptome von Kopfschmerzen eindeutig festgestellt wurden. Die mit Kopfschmerzen verbundenen Schmerzen werden mithilfe des VAS beurteilt, das für den Einsatz bei Kindern ab acht Jahren in verschiedenen klinischen Situationen validiert wurde und eine ausgezeichnete Interrater-Zuverlässigkeit und Validität in der Analgesieforschung aufweist.

Sobald die Zulassungs- und Ausschlusskriterien bestätigt sind, erhalten die Betreuer schriftliche und mündliche Studieninformationen. Gegebenenfalls wird die schriftliche Zustimmung sowohl des begleitenden Elternteils als auch des Kindes zur Anmeldung eingeholt. Der wissenschaftliche Mitarbeiter wird alle Ereignisse mithilfe von Zeitschaltuhren koordinieren. Zu Studienbeginn, vor jedem Eingriff, werden der VAS-Score, die Baseline-Vitalfunktionen und der Sedierungs-Score (UMSS) vom Forschungsassistenten aufgezeichnet. Zur Beurteilung des VAS-Scores werden die Kinder gebeten, auf einem standardisierten Datenerfassungsheft das Ausmaß ihrer Schmerzen auf einer nicht schraffierten 100-mm-VAS-Skala mit „keine Schmerzen“ an einem Ende und „am anderen am schlimmsten“ zu markieren „Schmerz aller Zeiten“ mit folgendem Wortlaut: „Zeigen Sie mir auf der Leitung das Ausmaß Ihres Schmerzes: Hier ist kein Schmerz; es gibt den größtmöglichen Schmerz.“ Der Patient überquert dann eine Linie, um sein Schmerzniveau anzuzeigen. Alle Messungen werden auf 1 mm genau aufgezeichnet.

Zum Zeitpunkt Null wird die in einer Spritze enthaltene Lösung von der Krankenschwester vor Ort innerhalb weniger Sekunden in den vorderen Teil der Nasenhöhle des Teilnehmers verabreicht. Die Dosis (oder die Hälfte davon, falls erforderlich) wird dem Patienten mit dem MAD in eines der Nasenlöcher verabreicht. Die zweite Hälfte der Dosis wird bei Bedarf mit demselben MAD in das kontralaterale Nasenloch verabreicht. Jüngeren Kindern wird das Medikament verabreicht, während sie auf dem Schoß eines Elternteils sitzen, den Kopf zurücklehnen und den Hals überstrecken. Ältere Kinder erhalten die Medikamente, während sie in halb liegender Position auf der Trage liegen. Es würde keine zusätzliche Dosis bereitgestellt. Der wissenschaftliche Mitarbeiter weiß nicht, welche Medikamente der Patient erhalten hat.

In der fünfzehnten, dreißigsten und sechzigsten Minute nach dem Eingriff erhält der wissenschaftliche Mitarbeiter vom Patienten einen Schmerzscore über das VAS und fragt nach der Veränderung seiner Schmerzen. Sie werden gebeten, ihre Schmerzen verbal als „viel weniger“, „etwas weniger“, „gleich“, „etwas mehr“ oder „viel mehr“ im Vergleich zum ursprünglichen Ausgangswert zum Zeitpunkt Null zu bewerten und beurteilen Sie das Schmerzniveau am VAS wie zuvor erneut. Kindern ist es nicht gestattet, sich auf frühere Skalenmarkierungen zu beziehen, und sie bleiben hinsichtlich ihrer vorherigen Ergebnisse blind. Der Sedierungsscore wird auch anhand der Sedierungsskala der University of Michigan (UMSS) erfasst, deren Gesamtgültigkeit nachgewiesen und als einfaches, gültiges und zuverlässiges Instrument deklariert wurde, das eine schnelle und häufige Beurteilung und Dokumentation der Sedierungstiefe bei Kindern ermöglicht. In diesen Abständen werden auch die Vitalfunktionen erfasst.

Nach der Verabreichung der Studienmedikation werden auch detaillierte demografische und klinische Daten erhoben. Ein standardisierter Fragebogen zu den gegenwärtigen und früheren Kopfschmerzen des Patienten wird vom wissenschaftlichen Mitarbeiter während seines Aufenthalts in der pädiatrischen Notaufnahme ausgefüllt. Der Fragebogen enthält Fragen zu Dauer, Ort, Beschreibung des Schmerzes, damit verbundenen Symptomen des aktuellen Kopfschmerzes und der Krankengeschichte der Vergangenheit.

Während des Studienzeitraums werden keine anderen Medikamente, intravenösen Flüssigkeiten, intravenösen Eingriffe oder andere schmerzhafte Eingriffe durchgeführt, es sei denn, der Zustand des Patienten ändert sich oder verschlechtert sich. Sollte eines dieser Verfahren während des Studienzeitraums erforderlich sein, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen und entsprechend seinem Gesundheitszustand behandelt.

In der sechzigsten Minute der Studie, die das Ende der Studie markiert, werden Patienten, die der Studie zugestimmt haben, und Eltern gebeten, ihre Zufriedenheit mit der Wirksamkeit der Studienmedikation auf einer Likert-Skala („stimme überhaupt nicht zu“, „stimme nicht zu“) zu bewerten. , „stimme weder zu noch nicht zu“, „stimme zu“ oder „stimme voll und ganz zu“). Diese Zufriedenheitsskala wird Patienten und Eltern ausgehändigt, nachdem der letzte Schmerzwert ermittelt wurde. Die Studie wäre dann abgeschlossen und die weitere Betreuung liegt im Ermessen des behandelnden pädiatrischen Notaufnahmepersonals.

72 Stunden nach der Entlassung erfolgt ein Folgeanruf durch einen wissenschaftlichen Mitarbeiter, um das Wiederauftreten der Kopfschmerzen, verspätete Nebenwirkungen der Medikation und eine Rückkehr in eine andere medizinische Einrichtung zu beurteilen. Auch alle im Krankenhaus behandelten Kinder werden erreicht.

Ein Mitglied des Forschungsteams wird eine Diagrammüberprüfung durchführen, um die endgültige pädiatrische ED-Diagnose sowie alle zusätzlichen Untersuchungen (z. B. CT-Scan, Konsultation eines Neurologen, Bluttests, TSH usw.).

Die Daten werden anhand der pädiatrischen ED-Krankenakten der rekrutierten Patienten und des von einem wissenschaftlichen Mitarbeiter ausgefüllten soziodemografischen Fragebogens erhoben. Die Ergebnisse aller anderen Variablen: VAS, UMSS und Zufriedenheitswert werden vom Forschungsassistenten während des pädiatrischen Notaufnahmeaufenthalts in Echtzeit erfasst.

Es wird ein Datenerfassungsformular verwendet, und diese Formulare werden später von einem Mitglied des Forschungsteams mit den klinischen Aufzeichnungen des Patienten abgeglichen, um die korrekte Dokumentation und Eignung zu überprüfen.

Stichprobengröße und Statistiken:

Dies ist die erste Studie, die Schmerzen im Zusammenhang mit allen Arten von Kopfschmerzen bei Kindern untersucht. Dementsprechend passt keine frühere Studie perfekt zu unserem Design, um auf die Stichprobengröße zu schließen. In zwei früheren Studien wurde jedoch eine Intervention zur Linderung akuter Schmerzen infolge von Migräne bei Kindern untersucht, die das VAS verwenden. Diese Studien ergaben eine Standardabweichung von 18,5 und 20 mm. Powell et al. fanden heraus, dass der minimale klinisch signifikante Unterschied (MCSD) im VAS-Schmerzwert für Kinder im Alter von 8 bis 15 Jahren (auf einer 100-mm-VAS-Skala) 10 mm beträgt (95 %-Konfidenzintervall 7 bis 12 mm). In Populationsstudien sind Unterschiede von weniger als diesem Betrag, selbst wenn sie statistisch signifikant sind, wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung. Frühere Untersuchungen bei Erwachsenen haben den gleichen MCSD in den VAS-Schmerzwerten festgestellt und unterschieden sich bei Erwachsenen nicht hinsichtlich Alter, Geschlecht oder Schmerzursache. Basierend auf diesen Daten wurde unter Verwendung eines Alpha-Werts von 0,05 und einer Potenz von 80 % geschätzt, dass wir 57 Patienten pro Gruppe benötigen. Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von maximal 5 % haben wir diese Zahl auf 60 Teilnehmer pro Gruppe erhöht.

Alle Daten werden in eine Excel-Datenbank (Microsoft Inc., Richmond, WA) eingegeben und mit SPSS v21 (IBM Inc) analysiert. Die primäre Studienanalyse wird ein Student-T-Test sein, um die mittleren Unterschiede in den Ergebnissen zwischen der Interventionsgruppe und der Placebogruppe zu vergleichen. Es wird ein Intention-to-Treat-Ansatz verwendet. Außerdem werden Sekundäranalysen mit einem Student-T-Test für kontinuierliche Variablen und einem Pearson-Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen durchgeführt. Für jedes Ergebnis werden die 95 %-Konfidenzintervalle gemessen.