RCT che valuta il fentanil intranasale nella gestione del dolore dei bambini con mal di testa

L'obiettivo primario del presente studio sarebbe quello di determinare il valore additivo sull'efficacia analgesica dell'INF nei bambini di età compresa tra 8 e 18 anni con cefalea acuta da moderata a grave. Mireremmo anche a raccogliere informazioni sulla sicurezza e l'accettabilità dell'INF per il mal di testa. Riteniamo che fornire INF per mal di testa da moderato a grave ridurrà i livelli di dolore nei bambini di età compresa tra 8 e 18 anni.

Eseguiremo uno studio clinico prospettico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo.

L'impostazione dello studio sarà un unico centro, urbano, universitario, ospedale terziario affiliato all'università pediatrica ED con un censimento annuale di 75.000 visite di pazienti. Lo studio dovrebbe essere condotto tra il 2015 e il 2018.

Popolazione in studio: i criteri di inclusione consisteranno in bambini di età compresa tra 8 e 18 anni che si presentano all'ED pediatrico con una lamentela principale di mal di testa, indipendentemente dal tipo, con un punteggio del dolore moderato o grave. Il dolore è stato considerato almeno moderato se superiore o uguale a 36 mm sulla VAS come dimostrato da Hirschfeld et. Al. Questo livello è stato scelto perché è stato riconosciuto che un'adeguata sensibilità negli studi sull'analgesia per il dolore acuto può essere ottenuta solo se i pazienti avvertono almeno un dolore moderato prima della somministrazione di qualsiasi trattamento.

Intervento: tutti i pazienti riceveranno una dose di 1,5 mcg/kg di fentanil o un volume equivalente di placebo dall'aspetto simile. Questo verrà somministrato per via intranasale tramite un dispositivo atomizzatore mucosale (MAD) utilizzando una soluzione da 50 mcg/mL con una siringa da 2 mL. Studi precedenti hanno dimostrato che questa dose è efficace quanto la morfina EV o IM e fornisce una biodisponibilità pari al 71% della dose IV. La dose minima prescritta sarà di 20 mcg, per garantire la somministrazione di 15 mcg di fentanil a un bambino di 10 kg, tenendo conto dello spazio morto MAD di 0,1 ml (5 mcg di fentanil). Per dosi-volumi analgesici uguali e inferiori a 0,5 mL, l'intera dose sarà somministrata in una narice; le dosi superiori a 0,5 ml saranno divise equamente e somministrate a entrambe le narici. I farmaci concentrati in un piccolo volume (0,2-0,3 ml per narice) sono l'ideale, mentre i volumi superiori a 1 ml per narice non vengono assorbiti in modo affidabile a causa della saturazione della superficie della mucosa e del deflusso dalla cavità nasale. La dose massima somministrata sarà di 100 mcg a causa dei limiti di volume. La soluzione placebo consisterà in normale soluzione fisiologica che verrebbe erogata tramite l'atomizzatore proposto. Il valore somministrato sarà adattato al peso del paziente come per il farmaco attivo in studio. Non verrà fornita alcuna dose aggiuntiva di nessuno dei farmaci in studio. È stato scelto un MAD perché si suggerisce di aumentare la copertura della mucosa e l'assorbimento del farmaco nebulizzando le particelle e diminuendo la quantità di farmaco persa a causa della deglutizione.

Verrà somministrato anche ibuprofene orale (10 mg/kg) (dose massima di 600 mg) entro i primi 15 minuti dalla somministrazione intranasale del farmaco in studio, a meno che non sia stato somministrato nelle 4 ore precedenti. È stato scelto rispetto al paracetamolo perché un confronto diretto ha dimostrato che il completo sollievo dal dolore dopo due ore si ottiene due volte più frequentemente con l'ibuprofene.

Il processo di randomizzazione avverrà presso la farmacia locale e l'assegnazione della randomizzazione sarà nota solo a un farmacista che non è coinvolto nello studio. Pertanto, tutti i fornitori coinvolti nella cura del paziente e dei pazienti saranno ciechi rispetto all'assegnazione di gruppo fino al completamento dell'analisi dei dati. Il partecipante verrà assegnato in modo casuale a uno dei due gruppi come segue: 1) INF 1,5 mcg/kg e 2) soluzione placebo, somministrata tramite un atomizzatore (dispositivo MAD: MAD nasale, brevetto USA n. 6,112,743, Wolfe-Tory Medical, Inc ., 79 West 4500 South, Salt Lake City, Utah 84107).

I farmaci dello studio saranno forniti all'ED dalla farmacia locale. Per ogni paziente randomizzato, verrà aperto un pacchetto consecutivo di farmaci in studio presso l'ED. Ogni pacchetto di studio conterrà un farmaco in studio (flacone di fentanil generico o flacone di soluzione salina), una siringa e un atomizzatore per la consegna. Un'infermiera in loco ritirerà il farmaco in studio dal flacone specifico fornito nella confezione e consegnerà il farmaco in studio al paziente. L'assistente alla ricerca dello studio rimarrà cieco. In farmacia l'identificazione del paziente sarà codificata in modo che solo un utente in possesso del codice di accesso possa identificare i partecipanti.

Procedura: ogni paziente sarà pesato in triage. L'iscrizione sarà limitata ai periodi in cui è disponibile un assistente di ricerca. Un assistente di ricerca recluterà i pazienti dopo che un medico pediatrico ED li ha valutati e una volta che i sintomi del mal di testa sono stati chiaramente stabiliti. Il dolore associato al mal di testa sarà valutato utilizzando il VAS, che è stato convalidato per l'uso nei bambini di età pari o superiore a otto anni in una varietà di contesti clinici e ha un'eccellente affidabilità e validità interinternazionale nella ricerca sull'analgesia.

Una volta confermati i criteri di ammissibilità e di esclusione, agli operatori sanitari verranno fornite informazioni scritte e verbali sullo studio. Il consenso scritto per l'iscrizione sarà ottenuto sia dal genitore accompagnatore che dal bambino, ove appropriato. L'assistente di ricerca utilizzerà i timer per coordinare tutti gli eventi. Al basale, prima di qualsiasi intervento, l'assistente di ricerca registrerà il punteggio VAS, i segni vitali al basale e il punteggio di sedazione (UMSS). Per la valutazione del punteggio VAS, ai bambini verrà chiesto di segnare su un libretto di raccolta dati standardizzato, il livello del loro dolore su una scala VAS non tratteggiata di 100 mm con ad un'estremità "nessun dolore" e all'altra "peggiore pain ever" con il seguente, testualmente: "Mostrami sulla linea il livello del tuo dolore: qui non c'è dolore; c'è il peggior dolore possibile". Il paziente attraverserà quindi una linea per indicare il suo livello di dolore. Tutte le misurazioni saranno registrate con l'approssimazione di 1 mm.

Al tempo zero, la soluzione contenuta in una siringa verrà somministrata dall'infermiera in loco all'aspetto anteriore della cavità nasale del partecipante per pochi secondi. La dose (o metà di essa, se necessario) verrà somministrata in una delle narici del paziente con il MAD. La seconda metà della dose, se necessario, verrà somministrata nella narice controlaterale utilizzando lo stesso MAD. Ai bambini più piccoli verrà somministrato il farmaco stando seduti in grembo a un genitore, con la testa reclinata e il collo iperesteso. I bambini più grandi riceveranno il farmaco mentre giacciono in posizione semi sdraiata sulla barella. Non sarebbe stata fornita alcuna dose aggiuntiva. L'assistente di ricerca rimarrà all'oscuro di quale farmaco ha ricevuto il paziente.

Al quindicesimo, trentesimo e sessantesimo minuto dopo l'intervento, l'assistente di ricerca otterrà un punteggio del dolore tramite il VAS dal paziente e chiederà il cambiamento del suo dolore. Verrà chiesto loro di dare una valutazione verbale del loro dolore come "molto meno", "un po' meno", "lo stesso", "un po' di più" o "molto di più" rispetto alla linea di base iniziale, al tempo zero e rivalutare il livello di dolore sulla VAS come usato in precedenza. Ai bambini non sarà permesso fare riferimento a precedenti segni di scale e rimarranno ciechi rispetto ai loro punteggi precedenti. Il punteggio della sedazione verrà inoltre registrato utilizzando la University of Michigan Sedation Scale (UMSS) la cui validità complessiva è stata dimostrata e dichiarata come uno strumento semplice, valido e affidabile che facilita la valutazione rapida e frequente e la documentazione della profondità della sedazione nei bambini. A questi intervalli verranno rilevati anche i parametri vitali.

Verranno inoltre raccolti dati demografici e clinici dettagliati dopo la somministrazione del farmaco in studio. Un questionario standardizzato delle cefalee presenti e passate del paziente, sarà completato dall'assistente di ricerca durante la loro permanenza nel PS pediatrico. Il questionario includerà domande sulla durata, la localizzazione, la descrizione del dolore, i sintomi associati dell'attuale cefalea e la storia medica passata.

Durante il periodo di studio non verranno eseguiti altri farmaci, fluidi IV, procedure IV o altre procedure dolorose a meno che le condizioni del paziente non cambino o si deteriorino. Se una qualsiasi di queste procedure è necessaria durante il periodo di studio, il paziente sarà ritirato dallo studio e sarà trattato in base al suo stato di salute.

Al sessantesimo minuto dello studio, segnando la fine dello studio, ai pazienti che avevano acconsentito allo studio e ai genitori verrà chiesto di valutare la loro soddisfazione sull'efficacia del farmaco in studio su una scala Likert ("fortemente in disaccordo" "non sono d'accordo" , "né d'accordo né in disaccordo", "d'accordo" o "assolutamente d'accordo"). Questa scala di soddisfazione sarà data ai pazienti e ai genitori dopo che è stato ottenuto l'ultimo punteggio del dolore. Lo studio sarebbe quindi completato e ulteriori cure saranno a discrezione del personale medico del PS pediatrico presente.

Una chiamata di follow-up da parte di un assistente di ricerca verrà effettuata 72 ore dopo la dimissione per valutare la recidiva del mal di testa, gli effetti collaterali tardivi dei farmaci e il ritorno in un'altra struttura medica. Saranno raggiunti anche tutti i bambini ricoverati.

Un membro del gruppo di ricerca effettuerà una revisione della cartella clinica per raccogliere la diagnosi finale di ED pediatrica e qualsiasi indagine aggiuntiva (ad es. TAC, consultazione con un neurologo, esami del sangue, TSH, ecc.).

I dati saranno raccolti utilizzando le cartelle cliniche pediatriche ED dei pazienti reclutati e il questionario sociodemografico compilato da un assistente di ricerca. I risultati di tutte le altre variabili: VAS, UMSS e punteggio di soddisfazione saranno raccolti in tempo reale dall'assistente di ricerca durante la degenza in PS pediatrico.

Verrà utilizzato un modulo di raccolta dati, e tali moduli saranno successivamente incrociati con la cartella clinica del paziente da un membro del gruppo di ricerca per verificare la corretta documentazione e l'idoneità.

Dimensione del campione e statistiche:

Questo è il primo studio che valuta il dolore correlato a tutti i tipi di mal di testa nei bambini. Di conseguenza, nessuno studio precedente corrisponde perfettamente al nostro progetto per dedurre la dimensione del campione. Tuttavia, due studi precedenti hanno valutato un intervento fornito per ridurre il dolore acuto secondario all'emicrania nei bambini che utilizzavano la VAS. Questi studi hanno riportato una deviazione standard di 18,5 e 20 mm. Powell et al. hanno riscontrato che la differenza minima clinicamente significativa (MCSD) nel punteggio del dolore VAS per i bambini di età compresa tra 8 e 15 anni (su una scala VAS di 100 mm) era di 10 mm (intervallo di confidenza al 95% da 7 a 12 mm). Negli studi sulle popolazioni, è improbabile che differenze inferiori a questo importo, anche se statisticamente significative, abbiano rilevanza clinica. Precedenti ricerche sugli adulti hanno trovato la stessa MCSD nei punteggi del dolore VAS e non differivano negli adulti per età, sesso o causa del dolore. Sulla base di questi dati, utilizzando un valore alfa di 0,05 e una potenza dell'80%, è stato stimato che abbiamo bisogno di 57 pazienti per gruppo. Tenendo conto di un tasso di abbandono massimo del 5%, abbiamo aumentato questo numero a 60 partecipanti per gruppo.

Tutti i dati verranno inseriti in un database excel (Microsoft Inc., Richmond, WA) e saranno analizzati con SPSS v21 (IBM Inc). L'analisi primaria dello studio sarà un test T di Student per confrontare le differenze medie nei punteggi tra il gruppo di intervento e il gruppo placebo. Verrà utilizzato un approccio di intenzione al trattamento. Inoltre, verranno eseguite analisi secondarie utilizzando un test T di Student per variabili continue e un test Chi-quadrato di Pearson per variabili categoriche. Gli intervalli di confidenza al 95% saranno misurati per ciascun risultato.