ECR évaluant le fentanyl intranasal dans la gestion de la douleur des enfants souffrant de maux de tête

L'objectif principal de la présente étude serait de déterminer la valeur additive sur l'efficacité analgésique de l'INF chez les enfants âgés de huit à 18 ans souffrant de céphalées aiguës modérées à sévères. Nous visons également à recueillir des informations sur la sécurité et l'acceptabilité des INF pour les maux de tête. Nous pensons que fournir des INF pour les maux de tête modérés à sévères réduira les niveaux de douleur chez les enfants âgés de 8 à 18 ans.

Nous réaliserons un essai clinique prospectif, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo.

Le cadre de l'étude sera un centre unique, urbain, universitaire, pédiatrique de soins tertiaires affilié à un hôpital universitaire avec un recensement annuel de 75 000 visites de patients. L'étude devrait être menée entre 2015 et 2018.

Population d'étude : Les critères d'inclusion seront les enfants âgés de 8 à 18 ans qui se présentent aux urgences pédiatriques avec une plainte principale de céphalées, quel qu'en soit le type, avec un score de douleur modérée ou sévère. La douleur était considérée comme au moins modérée si supérieure ou égale à 36 mm sur l'EVA comme démontré par Hirschfeld et. Al. Ce niveau a été choisi car il a été reconnu qu'une sensibilité adéquate dans les essais d'analgésie pour la douleur aiguë ne peut être obtenue que si les patients ressentent au moins une douleur modérée avant l'administration de tout traitement.

Intervention : Tous les patients recevront une dose de 1,5 mcg⁄kg de fentanyl ou un volume équivalent d'un placebo d'apparence similaire. Celui-ci sera administré par voie intranasale via un atomiseur muqueux (MAD) en utilisant une solution de 50 mcg/mL avec une seringue de 2 mL. Des études antérieures ont montré que cette dose est aussi efficace que la morphine IV ou IM et offre une biodisponibilité qui est de 71% de la dose IV. La dose minimale prescrite sera de 20 mcg, pour assurer l'administration de 15 mcg de fentanyl à un enfant de 10 kg, en tenant compte de l'espace mort MAD de 0,1 mL (5 mcg de fentanyl). Pour les doses-volumes d'analgésiques égaux et inférieurs à 0,5 mL, la totalité de la dose sera administrée dans une narine ; les doses supérieures à 0,5 ml seront divisées en parts égales et administrées dans les deux narines. Les médicaments concentrés dans un petit volume (0,2-0,3 ml par narine) sont idéaux, tandis que les volumes supérieurs à 1 ml par narine ne sont pas absorbés de manière fiable en raison de la saturation de la surface muqueuse et du ruissellement de la cavité nasale. La dose maximale administrée sera de 100 mcg en raison des contraintes de volume. La solution placebo consistera en une solution saline normale qui serait délivrée via l'atomiseur proposé. La valeur administrée sera ajustée au poids du patient comme pour le médicament actif à l'étude. Aucune dose supplémentaire de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude ne serait fournie. Un MAD a été choisi car il est suggéré d'augmenter la couverture muqueuse et l'absorption du médicament en atomisant les particules et en diminuant la quantité de médicament perdue en raison de la déglutition.

L'ibuprofène oral (10 mg/kg) (dose maximale de 600 mg) sera également administré dans les 15 premières minutes suivant l'administration intranasale du médicament à l'étude, sauf s'il a été administré au cours des 4 heures précédentes. Il a été préféré à l'acétaminophène car une comparaison directe a montré qu'un soulagement complet de la douleur après deux heures est obtenu deux fois plus souvent avec l'ibuprofène.

Le processus de randomisation aura lieu à la pharmacie locale et l'attribution de la randomisation ne sera connue que d'un pharmacien qui n'est pas impliqué dans l'étude. Par conséquent, tous les prestataires impliqués dans les soins du patient et les patients ne seront pas informés de l'affectation des groupes jusqu'à la fin de l'analyse des données. Le participant sera assigné au hasard à l'un des deux groupes comme suit : 1) INF 1,5 mcg/kg et 2) solution placebo, administrée via un atomiseur (dispositif MAD : MAD Nasal, U.S. Patent #6,112,743, Wolfe-Tory Medical, Inc ., 79 Ouest 4500 Sud, Salt Lake City, Utah 84107).

Les médicaments de l'étude seront fournis à l'urgence par la pharmacie locale. Pour chaque patient randomisé, un paquet de médicaments à l'étude consécutif sera ouvert au service des urgences. Chaque trousse d'étude contiendra un médicament à l'étude (soit une bouteille de fentanyl générique, soit une bouteille de solution saline), une seringue et un atomiseur pour l'administration. Une infirmière sur place retirera le médicament à l'étude du flacon spécifique fourni dans l'emballage et livrera le médicament à l'étude au patient. L'assistant de recherche de l'étude restera en aveugle. À la pharmacie, l'identification du patient sera codée afin que seul un utilisateur possédant le code d'accès puisse identifier les participants.

Procédure : Chaque patient sera pesé au triage. L'inscription sera limitée aux moments où un assistant de recherche est disponible. Un assistant de recherche recrutera les patients après qu'un urgentologue pédiatrique les aura évalués et une fois que les symptômes de maux de tête seront clairement établis. La douleur associée aux maux de tête sera évaluée à l'aide de l'EVA, qui a été validée pour une utilisation chez les enfants âgés de huit ans et plus dans divers contextes cliniques et qui a une excellente fiabilité et validité inter-évaluateurs dans la recherche sur l'analgésie.

Une fois les critères d'éligibilité et d'exclusion confirmés, les soignants recevront des informations écrites et verbales sur l'étude. Le consentement écrit pour l'inscription sera obtenu à la fois du parent accompagnateur et de l'enfant, le cas échéant. L'assistant de recherche utilisera des chronomètres pour coordonner tous les événements. Au départ, avant toute intervention, le score VAS, les signes vitaux de base et le score de sédation (UMSS) seront enregistrés par l'assistant de recherche. Pour l'évaluation du score EVA, il sera demandé aux enfants de marquer sur un carnet de collecte de données standardisé, le niveau de leur douleur sur une échelle EVA non hachurée de 100 mm avec à une extrémité "pas de douleur" et à l'autre "pire douleur jamais" par le texte suivant : "Montrez-moi sur la ligne le niveau de votre douleur : ici, il n'y a pas de douleur ; il y a la pire douleur possible." Le patient franchira alors une ligne pour indiquer son niveau de douleur. Toutes les mesures seront enregistrées au 1 mm près.

Au temps zéro, la solution contenue dans une seringue sera administrée par l'infirmière sur place à la face antérieure de la cavité nasale du participant en quelques secondes. La dose (ou la moitié si nécessaire) sera administrée dans l'une des narines du patient avec le MAD. La seconde moitié de la dose, si nécessaire, sera administrée dans la narine controlatérale en utilisant le même MAD. Les enfants plus jeunes se verront administrer le médicament alors qu'ils sont assis sur les genoux d'un parent, la tête inclinée et le cou en hyperextension. Les enfants plus âgés recevront le médicament en position semi-allongée sur le brancard. Aucune dose supplémentaire ne serait administrée. L'assistant de recherche ne saura pas quel médicament le patient a reçu.

A la quinzième, trentième et soixantième minute post-intervention, l'assistant de recherche obtiendra un score de douleur via l'EVA du patient et demandera l'évolution de sa douleur. On leur demandera de donner une évaluation verbale de leur douleur comme « beaucoup moins », « un peu moins », « la même chose », « un peu plus » ou « beaucoup plus » par rapport à la ligne de base initiale, au temps zéro. et réévaluer le niveau de douleur sur l'EVA comme utilisé précédemment. Les enfants ne seront pas autorisés à se référer aux marques des échelles précédentes et resteront aveugles à leurs scores précédents. Le score de sédation sera également enregistré à l'aide de l'échelle de sédation de l'Université du Michigan (UMSS), dont la validité globale a été démontrée et déclarée comme un outil simple, valide et fiable qui facilite l'évaluation et la documentation rapides et fréquentes de la profondeur de la sédation chez les enfants. Les signes vitaux seront également pris à ces intervalles.

Des données démographiques et cliniques détaillées seront également recueillies après l'administration du médicament à l'étude. Un questionnaire standardisé sur les céphalées présentes et passées du patient sera rempli par l'assistant de recherche lors de son séjour à l'urgence pédiatrique. Le questionnaire comprendra des questions sur la durée, la localisation, la description de la douleur, les symptômes associés au mal de tête actuel et les antécédents médicaux.

Aucun autre médicament, fluide IV, procédure IV ou autre procédure douloureuse ne sera effectué pendant la période d'étude à moins que l'état du patient ne change ou ne se détériore. Si l'une de ces procédures est nécessaire pendant la période d'étude, le patient sera retiré de l'étude et sera traité en fonction de son état de santé.

A la soixantième minute de l'étude, marquant la fin de l'étude, les patients qui avaient consenti à l'étude et les parents seront invités à évaluer leur satisfaction sur l'efficacité du médicament à l'étude sur une échelle de Likert ("fortement en désaccord" "en désaccord" , « ni d'accord ni en désaccord », « d'accord » ou « tout à fait d'accord »). Cette échelle de satisfaction sera remise aux patients et aux parents après obtention du dernier score de douleur. L'étude serait alors terminée et les soins ultérieurs seraient à la discrétion du personnel médical pédiatrique de l'urgence.

Un appel de suivi par un assistant de recherche sera effectué 72 heures après la sortie pour évaluer la récurrence des maux de tête, les effets secondaires tardifs des médicaments et un retour dans un autre établissement médical. Tous les enfants hospitalisés seront également rejoints.

Un examen des dossiers sera effectué par un membre de l'équipe de recherche pour recueillir le diagnostic pédiatrique final ainsi que toute enquête supplémentaire (p. scanner, consultation avec un neurologue, prises de sang, TSH, etc.).

Les données seront recueillies à partir des dossiers médicaux pédiatriques des urgences des patients recrutés et du questionnaire sociodémographique complété par un assistant de recherche. Les résultats de toutes les autres variables : EVA, UMSS et score de satisfaction seront collectés en temps réel par l'assistant de recherche pendant le séjour pédiatrique au service des urgences.

Un formulaire de collecte de données sera utilisé, et ces formulaires seront ensuite recoupés avec les dossiers cliniques du patient par un membre de l'équipe de recherche pour vérifier la documentation correcte et l'éligibilité.

Taille de l'échantillon et statistiques :

Il s'agit de la première étude évaluant la douleur liée à tous les types de maux de tête chez les enfants. En conséquence, aucune étude antérieure ne correspond parfaitement à notre conception pour déduire la taille de l'échantillon. Cependant, deux études antérieures ont évalué une intervention fournie pour diminuer la douleur aiguë secondaire à la migraine chez les enfants utilisant l'EVA. Ces études ont rapporté un écart type de 18,5 et 20 mm. Powell et al ont trouvé que la différence minimale cliniquement significative (MCSD) dans le score de douleur EVA pour les enfants âgés de 8 à 15 ans (sur une échelle EVA de 100 mm) était de 10 mm (intervalle de confiance à 95 % de 7 à 12 mm). Dans les études de populations, des différences inférieures à ce montant, même si elles sont statistiquement significatives, sont peu susceptibles d'avoir une signification clinique. Des recherches antérieures chez les adultes ont trouvé le même MCSD dans les scores de douleur VAS et ne différaient pas chez les adultes selon l'âge, le sexe ou la cause de la douleur. Sur la base de ces données, en utilisant une valeur alpha de 0,05 et une puissance de 80%, il a été estimé que nous avons besoin de 57 patients par groupe. Compte tenu d'un taux d'abandon maximal de 5 %, nous avons gonflé ce nombre à 60 participants par groupe.

Toutes les données seront entrées dans une base de données Excel (Microsoft Inc., Richmond, WA) et seront analysées avec SPSS v21 (IBM Inc). L'analyse principale de l'étude sera un test T de Student pour comparer les différences moyennes des scores entre le groupe d'intervention et le groupe placebo. Une approche en intention de traiter sera utilisée. De plus, des analyses secondaires seront effectuées à l'aide d'un test T de Student pour les variables continues et d'un test du chi carré de Pearson pour les variables catégorielles. Les intervalles de confiance à 95 % seront mesurés pour chaque résultat.