転移性/切除不能な KIT/PDGFR 野生型 GIST のファーストラインにおける単剤レゴラフェニブ (REGISTRI)
転移性および/または切除不能な KIT/PDGFR 野生型 GIST 患者のファーストライン設定における単剤としてのレゴラフェニブの第 II 相、単群、非無作為化および多施設臨床試験
調査の概要
詳細な説明
SDH 複合体はミトコンドリアのクレブス サイクルに関与しており、コハク酸脱水素酵素 (SDH) 複合体の欠損は、前述のように KIT/PDGFR WT で確認されています。 この複合体、SDH には 4 つのサブユニット (A ～ D) があり、SDH-A または SDH-B はコハク酸からフマル酸への酸化に関与しています。 したがって、突然変異による不活性化による機能の喪失は、プロリルヒドロキシラーゼをダウンレギュレートするコハク酸の細胞質蓄積につながります。 この酵素は、そのプロテアソーム分解を促進するため、低酸素誘導因子 1α (HIF1α) の負の調節因子の役割を果たします。 HIF1α のレベルが上昇すると、核に入り、血管内皮増殖因子 (VEGFR) の転写が活性化されます 24。 実際、VEGFRの発現は、KIT変異体GISTよりもKIT / PDGFR WTの方が高くなっています 。
KIT/PDGFR WT の約 50% は、インスリン様成長因子 1 受容体 (IGFR1) の高発現を示します。 この発現は、IGF 自己分泌ループによる SDH の喪失とも相関している可能性があります26。 IGFR は、MAPK 経路と PI3K-AKT 経路の両方を介してシグナルを伝達します。 前述のように、レゴラフェニブはさまざまなレベルで MAPK シグナル伝達経路をブロックできます。 興味深いことに、初期間質性カハール細胞 (ICC) 前駆細胞は KITlowCD44+CD34+IGFR+ の表現型を持ちますが、前駆細胞のコミットされた系統は KIThighCD44+CD34-IGFR- を持ちます。 ICC の成熟した系統またはよりコミットされた系統とは異なり、KITlowCD44+CD34+IGFR+ は、キットのシグナル伝達経路の活性化にもかかわらず、イマチニブに対する耐性を示します。 したがって、レゴラフェニブは、KIT/PDGFR WT27,28 の治療において、イマチニブよりも有利になる可能性があります。
一方、B-RAF変異体またはNF1関連GISTとしてのKIT / PDGFR WT内の他のサブセットも、レゴラフェニブに敏感である可能性があります。 この後者のサブセットでは、一連の 25 人の患者の 92% の症例でリン酸化 MAPK のタンパク質発現が見られました 29。
理論的には、レゴラフェニブは、RET 阻害を介して、RET がん原遺伝子によって活性化される STAT3 をブロックするようにも作用する可能性があります。 STAT3 は、GIST30 の下流経路シグナルとして関与しています。
まとめると、以前のデータは、レゴラフェニブが転移性または切除不能な局所進行KIT/PDGFR WT GISTの先行治療として関連する役割を果たす可能性があることを示唆しています。
被験者は、160mg（4錠）のレゴラフェニブを1日1回、4週間サイクルごとに3週間（つまり、3週間オン、1週間オフ）受け取ります。 治験薬は経口投与されます。
臨床的に重大な血液毒性およびその他の毒性がある場合、治験薬の投与量を遅らせるか減らすことができます。 毒性は、CTCAE v 4.03 を使用して等級付けされます。 レゴラフェニブの変更は、一般的なイベント、手足の皮膚反応、高血圧および薬物関連の肝機能検査異常のプロトコルに詳述されています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Milan、イタリア
- Fondazione Irccs Istituto Dei Tumori Di Milano
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Napoli、イタリア、80131
- Fondazione G Pascale Napoli
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Roma、イタリア
- Policlinico Universitario Campus Bio-Medico
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Torino、イタリア
- Istituto di Candiolo - IRCSS
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Barakaldo、スペイン、48902
- Hospital De Cruces
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Barcelona、スペイン、08041
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona、スペイン、08035
- Hospital Universitario Vall d´Hebron
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Madrid、スペイン、28046
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid、スペイン、28009
- Hospital Universitario Gregorio Marañón
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Sevilla、スペイン、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Sevilla、スペイン、41071
- Hospital Universitario Virgen De La Macarena
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Valencia、スペイン、46009
- Instituto Valenciano de Oncología
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Zaragoza、スペイン、50009
- Hospital Universitario Miguel Servet
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Santa Cruz De Tenerife
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La Laguna、Santa Cruz De Tenerife、スペイン、38320
- Hospital Universitario de Canarias
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Bordeaux、フランス
- Institute Bergonié
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Lyon、フランス
- Centre Léon Bérard
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Villejuif、フランス
- Gustave Roussy
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
患者は、研究固有の手順または評価を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があり、治療とフォローアップを喜んで遵守する必要があります。
スクリーニングプロセスを開始する前に、インフォームドコンセントを取得する必要があります。 患者の日常的な臨床管理の一環として実施される手順 (例: 血球数、画像検査など）およびインフォームドコンセントの署名前に得られた情報は、これらの手順がプロトコルで指定されているとおりに実施される限り、スクリーニングまたはベースラインの目的で使用できます。
- -18歳以上の男性または女性の被験者
- 組織学的に確認された GIST KIT/PDGFR 野生型、切除不能または転移性 GIST (中央研究所によって確認された)。 パラフィン包埋腫瘍ブロックは、スクリーニング期間中にすべての被験者が提供する必要があります。
- KIT 遺伝子のエクソン 11、9、13、17、および PDGFR 遺伝子のエクソン 12、18 で行われた変異のスクリーニング
- -被験者には、RECIST v1.1基準に従って少なくとも1つの測定可能な病変が必要です。 以前に照射された領域の病変は、研究登録前に病変の進行の客観的な証拠がある限り、測定可能な疾患と見なす資格があります。
- -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1
-研究開始から7日以内に実施された以下の検査要件によって評価される、適切な骨髄、肝臓、および腎機能：
- 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (UNL)。 総ビリルビンが軽度に上昇している場合（≤6mg/dl）、ギルバート症候群が認められます。
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3.0 x UNL（GISTの肝臓関与のある被験者の場合は≤5xUNL）
- リパーゼ ≤1.5 x UNL
- -血清クレアチニン≤1.5 x UNL
- -糸球体濾過率（GFR）≧30ml/分/1.73 腎疾患の修正食（MDRD）略式によるm2。
- -国際正規化比（INR）≤1.5xUNLおよび部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5xUNL。 ワルファリンやヘパリンなどの抗凝固剤で治療されている被験者は、これらのパラメーターの根本的な異常の事前の証拠が存在しない場合、参加が許可されます。 INRとPTTが安定するまで、少なくとも毎週の評価の綿密な監視が行われます 地域のケア基準によって定義された投与前測定に基づいて。
- 血小板数≧100000mm3、ヘモグロビン（Hb）≧9.0g/dl、絶対好中球数（ANC）≧1500/mm3。 包含基準を満たすための輸血は許可されません。
- -アルカリホスファターゼ制限≤2.5 x UNL（肝臓に関連する疾患のある被験者の場合は≤5x UNL）
- -出産の可能性のある女性と男性は、インフォームドコンセントフォームに署名した瞬間から、最後の治験薬投与から少なくとも3か月後まで、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 治験責任医師または指定された協力者は、適切な避妊を達成する方法について被験者に助言するよう求められます。 適切な避妊は、標準的なケアに従って、医学的に推奨される方法（または方法の組み合わせ）として研究で定義されています。
- 出産の可能性のある女性は、研究治療開始の最大7日前に血液または尿の妊娠検査を実施しなければならず、否定的な結果は研究治療の開始前に文書化する必要があります。
除外基準:
- -GIST BESIDES IMATINIB の以前の全身治療。 アジュバント設定中にイマチニブを投与された後に再発した患者、および治療中または高度なKIT / PDGFRa野生型GISTの第一選択としてイマチニブで治療された患者は適格です。
- -無作為化前の5年以内のGIST以外のがん in situで治癒的に治療された子宮頸がん、非黒色腫皮膚がん、および表在性膀胱腫瘍（Ta（非浸潤性腫瘍）、およびTis（上皮内がん）を除く）。
- -治験薬の開始前28日以内の主要な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷。
- うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2 以上。
- -不安定狭心症（安静時の狭心症の症状、新たに発症した狭心症、すなわち、研究に入る前の最後の3か月以内）または過去6か月以内の心筋梗塞（MI） 治験薬の開始前。
- -抗不整脈療法を必要とする心不整脈（ベータブロッカーまたはジゴキシンが許可されています）。
- -制御されていない高血圧（最適な医療管理にもかかわらず、収縮期血圧> 140 mmHgまたは拡張期血圧> 90mmHg）。
- -褐色細胞腫の被験者。
- -脳血管発作（一過性脳虚血発作を含む）などの動脈血栓性または塞栓性イベント、または試験治療の開始から6か月以内の肺塞栓症。
- -研究治療開始前の3か月以内の深部静脈血栓症などの静脈血栓症イベント。
- 進行中の感染 > グレード 2 国立がん研究所 - 有害事象の共通用語基準 (NCI-CTCAE) バージョン 4.03
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。
- -投薬を必要とする発作性障害のある被験者
- 脳腫瘍または髄膜腫瘍における症候性転移。
- 臓器同種移植の歴史。
- -出血素因の証拠または病歴がある被験者。 -出血または出血イベント≥NCI-CTCAEバージョン4.03グレード3以上 研究治療開始前の4週間以内。
- 治癒しない傷、潰瘍、または骨折。
- -血液または腹膜透析を必要とする腎不全。
- 脱水症 NCI-CTCAE バージョン 4.03 グレード 1 以上
- -被験者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用または医学的、心理的、または社会的状態。
- -治験薬、治験薬クラス、または製剤中の賦形剤に対する既知の過敏症。
- -不安定な、または被験者の安全と研究における彼/彼女のコンプライアンスを危険にさらす可能性のある病気または病状
- -スクリーニング時に進行中の徴候および症状を伴う間質性肺疾患。
- -経口薬を飲み込むことができない被験者
- -NCI-CTCAEバージョン4.03グレード3以上の持続性タンパク尿（> 3.5g / 24時間）、無作為尿サンプルの尿タンパククレアチニン比で測定）
- 吸収不良状態。
- -左室駆出率（LVEF）が50％未満、または施設のLLNを下回る（いずれか高い方）。
- -呼吸障害を引き起こす胸水または腹水（≥ NCI-CTCAE バージョン 4.03 グレード 2 の呼吸困難）
注:研究の入り口を提供するために、疾患の進行またはイマチニブ不耐性を示す必要はありません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：ユニークアーム
レゴラフェニブ 160mg 1 日 1 回、頻度：3 週間オン/1 週間オフ、28 日サイクル
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レゴラフェニブ 160mg 1 日 1 回、3 週間オン/1 週間オフを 28 日サイクルで治療
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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疾病制御率
時間枠：36か月間、8週間ごと
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完全奏効 (CR) + 部分奏効 (PR) + 病勢安定 (SD) の合計。
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36か月間、8週間ごと
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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無増悪生存
時間枠：36か月間、8週間ごと
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無増悪月数
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36か月間、8週間ごと
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全生存
時間枠：36か月間、8週間ごと
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生存月数
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36か月間、8週間ごと
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CHOIによって決定される応答
時間枠：36か月間、8週間ごと
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腫瘍サイズの測定
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36か月間、8週間ごと
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トランスレーショナルリサーチとの相関
時間枠：採用から36ヶ月後
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得られた臨床データとトランスレーショナルリサーチから得られたデータとの関係
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採用から36ヶ月後
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安全性（CTCAE v4.03に続く有害事象）
時間枠：最終投与後28日毎から30日まで
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CTCAE v4.03後の有害事象の評価
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最終投与後28日毎から30日まで
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PETスキャンによる早期代謝反応
時間枠：治療開始1ヶ月後
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治療に対する代謝反応の評価
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治療開始1ヶ月後
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EORCT QLQ C30アンケートによる生活の質
時間枠：各サイクルの 1 日目。治療前投与
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EORCT QLQ C30 アンケート
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各サイクルの 1 日目。治療前投与
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EQ-ED-5Lアンケートによる生活の質
時間枠：各サイクルの 1 日目。治療前投与
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EQ-ED-5Lアンケート
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各サイクルの 1 日目。治療前投与
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- スタディチェア：Javier Martín-Broto, MD、GEIS (GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACION EN SARCOMAS
- スタディディレクター：Virginia Martínez-Marín, MD、GEIS (GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACION EN SARCOMAS
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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